Aktuelle Therapiekonzepte bei GIST

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1 Aktuelle Therapiekonzepte bei GIST Sebastian Bauer Innere Klinik (Tumorforschung) Sarkomzentrum

2 Übersicht Adjuvante Therapie Systemtherapie metastasierte Erkrankung Aktuelle Studien Folie Bauer

3 Molekularpathologie von GIST - klinische Relevanz (eher) kein IM adjuvant Genetic counseling: Carney-Stratakis / NF1 kein Imatinib! wild-type (other) Wild-type 13% [RUBRIKENNAME] [PROZENTSATZ] PDGFR D842V 5% BRAF-mutant Vemurafenib? rare mutations 2% Imatinib 400mg Imatinib 800mg KIT exon 9 10% KIT exon 11 68% Folie Bauer

4 Behandlungsalgorithmus GIST 2014 Biopsie/Ausbreitungsdiagnostik lokal metastasiert resektabel irresektabel Resektion VLR/LR IR (?)/HR RISIKO-ABSCHÄTZUNG? FU IM adjuvant (3 Jahre) Folie Bauer

5 GIST: Prognose Fletcher Klassifikation nicht ausreichend für Beratung (keine anat. Lokalisation) Miettinen-Klassifikation - Risikoberechnung für die Entwicklung von Metastasen Tumor parameters % of patients with progressive disease during long-term FU and characterization of risk for metastasis Group Size in cm Mitotic rate Gastric Jejunal & ileal Duodenal Rectal per 50 HPFs 0 none 0 none 0 none 0 none 2 > per 50 HPFs 1,9 very low 4,3 low 8,3 low 8,5 low 3a > per 50 HPFs 3,6 low 24 moderate 3b > 10 5 per 50 HPFs 12 moderate 52 high 34 high 57 high 4 2 > 5 per 50 HPFs high 5 > 2 5 > 5 per 50 HPFs 16 moderate 73 high 50 high 52 high 6a > 5 10 > 5 per 50 HPFs 55 high 85 high 6b > 10 > 5 per 50 HPFs 86 high 90 high 86 high 71 high Folie versus 6 Mitosen: Δ 74% 61% Bauer Miettinen, Arch Pathol Lab Invest 2006

6 Folie 6 6 Mitosenzahl und Tumorruptur, Bauer kein Genotyp Joenssu et al, Lancet 2012

7 Probability of Recurrence-free Survival (%) Probability of Survival (%) SSGXVIII / AIO Studie (high risk) RFS B Recurrence-free Survival, Efficacy Population B Overall Survival in Efficacy Population OS % 62.1% 36 Months of Imatinib 12 Months of Imatinib 67.4% 50.3% % 95.8% 93.9% 81.7% 36 Months of Imatinib Hazard ratio, 0.46 (95% CI, ) P< No. at Risk Years since randomization 36 Months of Imatinib Months of Imatinib Hazard ratio, 0.37 (95% CI ) P= Months of Imatinib No. at Risk Years since randomization 36 Months of Imatinib Months of Imatinib Suppl. Figure % % Folie Bauer Joenssu et al, JAMA Mar 28;307(12):

8 Offene Fragen Dosierung bei Patienten mit KIT Exon 9-Mutationen Benefit bei WT GIST (NF1, Carney, Carney-Stratakis) Benefit über 3 Jahre hinaus (PERSIST trial?) Folie Bauer

9 Behandlungsalgorithmus GIST 2014 Biopsie/Ausbreitungsdiagnostik lokal metastasiert resektabel irresektabel Imatinib 400mg (800mg) Resektion resektabel VLR/LR IR (?)/HR FU IM adjuvant (3 Jahre) Folie Bauer

10 Metastasektomie bei GIST (EORTC-STBSG) mpfs: not reached vs 1.9y (p=0.0001) mpfs: 1.1 vs 0.6y (p=0.094) mos: Not reached vs 5.3y (p=0.0001) plus 4 Jahre?? PFS OP in PR/NC PFS OP bei PD OS OP in PR/NC n=239 (Mailand, Warschau, Amsterdam, Essen), median FU: 5 Retrospektiv, Selektions-Bias, hoch-signifikanter Unterschied Folie Bauer Bauer et al, Eur J Surg Oncol 2014, epub ahead

11 Behandlungsalgorithmus GIST 2014 Biopsie/Ausbreitungsdiagnostik lokal metastasiert resektabel irresektabel Imatinib 400mg (800mg) Exon 11 Exon 9, WT Resektion resektabel Sunitinib IM 800 VLR/LR FU IR (?)/HR IM adjuvant (3 Jahre) Regorafenib Folie Bauer Ausnahme: PDGFR-D842V-Mutationen

12 Regorafenib in 3rd-line metastatic GIST Median PFS: 4.8 vs 0.9 mo Folie Bauer Demetri et al, Lancet (9863):

13 Behandlungsalgorithmus GIST 2014 Biopsie/Ausbreitungsdiagnostik lokal metastasiert resektabel Resektion irresektabel resektabel Imatinib 400mg (800mg) Exon 11 Masitinib Exon 9, WT Sunitinib IM 800 VLR/LR FU IR (?)/HR Pazopanib (PAGIST) Masitinib Crenolanib PDGFR-D842V Regorafenib IM adjuvant (3 Jahre) IM + PI3Ki Folie Bauer IM + MEKi (Ponatinib)?

14 Vorläufige Ergebnisse einer Phase II-Studie zu Ponatinib bei Patienten mit vorbehandelten GIST 45mg täglich bei GIST nach TKI-Versagen 2 Kohorten: absence or presence of KIT exon 11 mut Enrollment: 35/45 pts (FDA stopped accrual 11/2013) Primärer Endpunkt: Clinical benefit rate (CBR) = CR/PR/SD nach 16 Wochen Median von 4 Vorbehandlungen 33% Dosisreduktion; <10% III AEs, keine IV Tox 9% PR; 64% SD (ex11) CBR wk 16: 50% (ex11) CBR wk 16: 27% (no ex11) Folie Bauer J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10509)

15 Ponatinib: clinical evidence of efficacy? Folie Bauer Garner; CCR in revision

16 Zusammenfassung Mutationsanalysen klinisch relevant bei allen Patienten (außer LR) 3 Jahre adjuvante IM-Therapie Standard bei HR (individ. Indikation bei IR) Imatinib Standard 1st-Line Resektion von Metastasen: in Remission, Symptomatik, Risiko? (Zentrum) Sunitinib Standard 2nd-Line Regorafenib neuer Standard 3rd-Line Studien mit alternativen KITi und Downstream -Inhibitoren Folie Bauer

17 Sarkomzentrum