Stratifizierte Therapie des mcrc

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1 Stratifizierte Therapie des mcrc Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center Klinikum Grosshadern, Med Klinik III LMU München

2 Strata in der Behandlung des mcrc ESMO-Behandlungsgruppen ECOG Performance Status Molekulare Strata RAS-Mutation BRAF-Mutation Tumorlokalisation

3 Klinische Gruppen entsprechend der aktuellen ESMO Guideline Gruppe 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe % 10-15% 10% 60-70% primär resektabel potentiell resektabel rasche Progression symptomatisch nicht resektabel asymptomatisch Komorbidität Operation intensive Chemotherapie OP intensive Chemotherapie Intensive Chemotherapie oder sequenzielle Chemotherapie modifziert nach Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012

4 Qualifikation für intensive Therapie Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine Doublet- Chemotherapie erhalten Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab

5 Relevanz der Erstlinientherapie Richtige Entscheidungen in der Erstlinientherapie haben den größten Einfluss auf das Gesamtüberleben Modest D, Heinemann V, INTERNIST 2013

6 Palliative Behandlungslinien des mcrc [%] Patienten [%] Tod Weniger als 50% der mcrc Patienten erhalten eine 3rd-Line Chemotherapie. Tumorregister Kolorektales Karzinom I, iomedico März 2012

7 Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich mit späteren Therapielinien Parameter* 1st line 2nd line later lines Response rate 38 64% 1, % 5,6 1 13% 8,9 Progression-free survival 8 11 months 3,4 4 7 months 5,7 2 3 months 8,10 *Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KRAS wt exon 2 for EGFR inhibitor trials) Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des Gesamtüberlebens 1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377: ; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350: ; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28: ; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25: ; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38: ; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359: ; 10. Amado RG, et al. J Clin Oncol 2008;26:

8 Stratifikation nach dem Performance Status? 6286 Patienten

9 Stratifikation nach dem Performance Status? Favors Pmab No Pmab Douillard JY, et al. JCO 2010

10 Optimierung der Therapieergebnisse durch molekulare Selektion?

11 Stratum RAS-Mutationsstatus mcrc Cetuximab Panitumumab sensitiv RAS-wt 50% RAS mut 50% Cetuximab Panitumumab resistent anti-vegf Therapie anti-egfr Therapie anti-vegf Therapie

12 Head-to-head Vergleiche FIRE-3 1 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=592 R Cetuximab + FOLFIRI Bev + FOLFIRI CALGB Patients with untreated KRAS wt mcrc N=1140 (after trial modification) R Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI Bev + FOLFOX/FOLFIRI Bev + cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI* *Arm closed to accrual as of 09/10/2009 PEAK 3 Patients with untreated KRAS wt mcrc N=285 R Pani + mfolfox6 Bev + mfolfox6 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506); 2. Venook A, et al. ASCO 2014 (LBA); 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;

13 FIRE-3: RAS WT Patients KRAS and NRAS Wild-Type OS estimate Overall survival months months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=171) Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=171) Δ = 7.5 months HR=0.70 p= Months since start of treatment All RAS WT Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate primary endpoint not met 65.5% 59.6% 0.32 Progression-free survival 10.4 months 10.2 months 0.54 Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)

14 OS estimate FIRE-3: any RAS Mutation Mutation in KRAS and NRAS exon 2-4 Overall survival months 20.6 months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=92) Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=86) 0.50 Fazit: Keine anti-egfr Therapie bei Vorliegen einer RAS Mutation im Tumor 0.25 HR=1.09 p= Months since start of treatment N = 178 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate 38% 51.2% Progression-free survival 7.5 months 10.1 months *Compared with bevacizumab containing regimen Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17)

15 PEAK study RAS analysis OS (longer follow-up analysis) R N = 285 FOLFOX + Pan Prim. Endpoint = PFS FOLFOX + Bev WT KRAS exon 2 WT all RAS Δ = 9.9 months Δ = 12.4 months KRAS Exon 2 WT Panitumumab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate 57.8% 53.5% n.s. Progression-free survival 10.9 months 10.1 months n.s. Schwarzberg et al. JCO 2014

16 CALGB/SWOG 80405: Venook et al. mcrc 1st-line KRAS wild type (codons 12,13) STRATA: FOLFOX/FOLFIRI Prior adjuvant Prior XRT FOLFIRI or FOLFOX MD choice Chemo + Cetuximab Chemo + Bevacizumab N = Endpoint: Overall Survival 90% Power to detect a HR of 0.80 (2-sided alpha = 0.05) (OS 22 to 27.5 mo, Δ = 5.5 mo)

17 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival Arm N (Events) OS (m) Median 95% CI Chemo + Cet 578 (375) Chemo + Bev 559 (371) P=0.34 HR ( ) 73% FOLFOX 27% FOLFIRI A. Venook, et al. ASCO 2014

18 CALGB/SWOG 80405: Overall Survival FOLFOX Treated Arm N (Events) OS (m) Median 95% CI FOLFOX + Cetux 426 (277) FOLFOX + Bev 409 (290) P=0.09 HR 0.9 ( ) Presented by: A. Venook Fazit: Keine Schlussfolgerungen möglich ohne Vorlage der Daten zu Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren

19 Take Home Message: G. Folprecht Gepoolte Analyse der Daten zu Patienten mit KRAS exon 2 Wildtyp Tumoren FIRE3 PEAK CALGB HR 0.83 [ ], p=0.003 favors anti-egfr favors anti-vegf G. Folprecht ASCO Highlights 2014

20 Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine Doublet- Chemotherapie erhalten Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie RAS-mutiert 50% 50% RAS-Wildtyp Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Panitumumab FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab

21 Relevanz der Methodik in der RAS Testung Patients with KRAS exon 2 wild-type tumors Study Evaluable patients* Method Sensitivität Cut-off Other RAS mutations, % CRYSTAL 430 BEAMing 5% 14.7 OPUS 118 BEAMing 0.1% 26.3 FIRE Pyrosequencing ca 5% 16.0 PRIME 620 Sanger Wave-based Surveyor** PEAK 221 Sanger Wave-based Surveyor** Wave-based Surveyor Scan Kit (Transgenomic)** 10-20% 1% 10-20% 1% *For other tumor RAS mutations 5% mutant/wild-type alleles diagnostic cutoff KRAS codons 59 and 117 not considered KRAS and NRAS codon 59 not considered

22 Probability of OS Probability of OS CRYSTAL Study: Overall survival RAS wild-type Any RAS mutant* OS = 20.2 Mo No. of events Median, months 95% CI FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI HR (95% CI) 0.69 ( ) OS = 28.4 Mo No. of events Median, months 95% CI FOLFIRI + cetuximab FOLFIRI HR (95% CI) 1.05 ( ) Months Months Number of patients at risk Number of patients at risk *KRAS codon 12/13 or other RAS Ciardello F, et al. ASCO 2014

23 Phase III studies 1 st line mcrc: OS benefit with or without anti-egfr Study Biomarker n HR (95% CI) CRYSTAL 1 KRAS ( ) RAS ( ) PRIME 2 KRAS ( ) RAS ( ) vs. CT COIN OxMdG 3 KRAS ( ) FIRE 3 4 KRAS ( ) RAS ( ) CALGB 5 KRAS ( ) RAS vs. CT+ VEGF COIN CAPOX 3 KRAS ( ) NORDIC7 6 KRAS ( ) vs. other CT 0.1 Benefit with anti-egfr Benefit without anti-egfr 1 Ciardiello F et. al., ASCO 2014, Chicago/USA, Abstract #3600. Van Cutsem E et. al., J Clin Oncol 2011; 29(15): Douillard JY et. al. Ann Oncol 2014; Apr 8 (ahead of print). 3 Maughan TS et. al., Lancet 2011; 377: Stintzing S et. al., Eur J Cancer 2013; 49(Suppl 3):s8-9; Abstract #LBA 17. Heinemann V et. al., J Clin Oncol 2013; 31(suppl): Abstract LBA Venook A et. al., ASCO 2014, Abstract #LBA3. 6 Tveit KM et. al., J Clin Oncol 2012; 30(15):

24 Probability of survival Stratum BRAF Mutation Events n/n (%) FOLFIRI + Cetuximab 18/23 (78.3%) FOLFIRI + Bevacizumab 24/25 (96.0%) Median (months) 95% CI HR 0.87 (95% CI: ) p (log-rank)= No. at risk months since start of treatment % BRAF Mutationen Stintzing S et al. ASCO-GI 2014

25 Stratum BRAF-Mutation Hong DS, Kopetz S, et al. ASCO 2014

26 Phase I B Studie: Vemurafenib in Kombination mit Irinotecan und Cetuximab bei BRAF Mutation Vemurafenib + Cetuximab + Irinotecan Hong DS, Kopetz S, et al. ASCO 2014 Andere Kombinationen Dabrafenib + Panitumumab; Dabrafenib + Panitumumab + Trametinib (MEK-Inhibitor) Encorafenib + Cetuximab + BYL719 (PIK3CA-Inhibitor)

27 Stratum KRAS G13D Mutation Subgruppe der KRAS Exon 2 Mutationen Progression after treatment with fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab or no other valid therapeutic option N = 12 Patients H0: 3 /12 patients progression-free at 4 mo Fazit: Die Hypothese einer Wirksamkeit von Cetuximab bei mcrc Patienten mit KRAS G13D Mutation wurde zurückgewiesen Schirripa M, Falcone A, et al. ASCO 2014

28 FIRE-3: Effekt der Tumorlokalisation auf PFS und OS Fazit Höhere Effektivität der anti-egfr Therapie bei linksseitigen Tumoren Dieser Effekt erscheint bei Bevacizumab-basierter Therapie geringer ausgeprägt Heinemann V.Stintzing S., et al. ASCO #3600

29 Molekulare Subgruppen des CRC CRCSC: Colorectal Cancer Subtyping Consortium CMS1 13% CMS2 35% CMS3 11% CMS4 20% Unclassified 21% Females, older age, right colon, MSI, hypermutation, BRAF mut, immune activation Left colon, epithelial, MSS, high CIN, TP53 mut, WNT/MYC pathway activation Epithelial, CIN/MSI, KRAS mut, IGFBP2 overexpression Younger age, stage III/IV, mesenchymal, CIN/MSI, TGFβ/VEGF activation, NOTCH3 overexpression Mixed subtype with variable epithelialmesenchymal activation? Better RFS, intermediate OS, worse SaR Intermediate RFS, better OS, better SaR Intermediate RFS, OS and SaR Worse RFS, worse OS Intermediate SaR Intermediate RFS, OS and SaR Presented by: Rodrigo Dienstmann

30 CRCSC Results Survival after relapse Overall logrank p= * CMS1 right-sided CMS2 left-sided CMS1 vs. CMS2 HR = 2.3 ( ) p = 0.001* CMS4 vs. CMS2 HR = 1.5 ( ) p = 0.008* * Adjusted for stage, MSI, BRAF mut, and stratified by dataset. N at risk All follow-up times censored at 72 months Presented by: Rodrigo Dienstmann

31 Zusammenfassung Die Erstlinientherapie hat für das Gesamtüberleben eine ausschlaggebende Bedeutung Patienten mit RAS Wildtyp Tumoren zeigten in der FIRE-3 und PEAK Studie ein signifikant längeres Überleben wenn sie einer primären anti-egfr Therapie zugeführt wurden Keine Effektivität von anti-egfr Substanzen bei RAS Mutation BRAF Mutationen sind mit einer schlechten Prognose verbunden, was die Entwicklung neuer Therapiestrategien erfordert Erste Daten der FIRE-3 Studie belegen, dass eine anti-egfr Therapie insbesondere bei linksseitigen Tumoren effektiv ist

32 Metastasiertes, nicht resektables KRK Patient kann keine Doublet- Chemotherapie erhalten Patient qualifiziert für Doublet (Triplet) Chemotherapie RAS-mutiert 50% 50% RAS-Wildtyp Capecitabin + Bevacizumab 5-FU/FA + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX + Panitumumab FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Bevacizumab XELOX + Bevacizumab FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI + Bevacizumab