Kolorektales Karzinom

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1 Kolorektales Karzinom Jahresrückblick 2009 Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München

2 ACCENT: altersabhängiger Therapieerfolg 6 Studien zur adjuvanten Therapie des Kolon-CA Trial Accrual Period # pts % pts 70 yrs Experimental treatment arm % stage III MOSAIC FOLFOX4 60 NSABP C FLOX 71 CALGB IFL 98 PETACC FOLFIRI 71 NSABP C Uracil/tegafur 53 X-ACT Capecitabine 100 Compared to control arm of intravenous 5-flourouracil (IV 5-FU) and leucovorin (LV) Remaining patients were stage II or unknown McClearly NJ, et al. ASCO 2009

3 Altersabhängiger Nutzen der Chemotherapie Forest-Plots zum Gesamtüberleben McClearly NJ, et al. ASCO 2009 Oral Oxaliplatin Irinotecan Overall Age < 70 Age >= Hazard Ratio

4 S3-Leitlinie: Update adjuvante Therapie Stadium Empfehlung Regime Hintergrund- Studien I keine - - II ohne RF kann Fluoropyrimidin QUASAR II mit RF sollte Fluoropyrimidin MOSAIC III soll FOLFOX MOSAIC Alter >70 sollte Fluoropyrimidin NSABP C-08 PETACC-8, ACCENT Oxaliplatin nur nach strenger Abwägung Risikofaktoren: pt4, Obstruktion, Perforation, Notfalloperation, (Gefäßinvasion) Schmiegel et al. Dtsch Ärzteblatt 2009

5 PETACC-3 Studie: 3278 Tumorproben evaluierbar (48%) R FUFA FUFA + Irinotecan MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II, weniger im Stadium III Arnaud Roth, PETACC 3 ASCO 2009

6 NSABP-C08 Evaluation von Bevacizumab in der adjuvanten Therapie Wolmark N, et al. ASCO 2009 R0, Stadium II/III (n=2,714) mfolfox6 mfolfox6 + Avastin 5mg/kg alle 2 Wochen Beobachtung Avastin 5mg/kg alle 2 Wochen Primärer Endpunkt: DFS nach 3 Jahren Stratifikation: Zahl der Lymphknoten 6 Monate 6 Monate Statistik 90% Power für 25% Reduktion des Progressions-Risikos nach 3Jahren 82% power für 25% Reduktion des Mortalitätsrisikos nach 7 Jahren

7 NSABP C-08: DFS Wolmark N, et al. ASCO 2009 Nach 12 Monaten einer antiangiogenen Therapie kann man davon ausgehen, dass residuelle Tumorzellen (und Endothelzellen) resistent geworden sind.

8 Aktuelle Studien zur adjuvanten Therapie Bevacizumab NSABP C-08 AVANT kein Vorteil von Bevacizumab in Evaluation Cetuximab NCCTG N0147 PETACC 8 in Evaluation in Evaluation

9 9 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis Anti-EGFR-Antikörper Effektivität ausschließlich bei KRAS-Wildtyp EGFR MoAB EGFR PI-3K Mut Src Act Fak PTEN Mut /Inactivaed Ras Mut Raf Mut aktivierende Mutationen Codons 12, 13 (90%) Codons 61, 63 (10%) MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005

10 K-Ras, B-Raf, N-Ras and PIK3CA mutations and cetuximab efficacy Lambrecht D, et al. ASCO 2009 Bedeutung von KRAS, BRAF, NRAS und PIK3CA Mutationen als Resistenzmarker für Cetuximab bei chemorefraktären mcrc-patienten Häufigkeit der Mutationen PFS: HR (WT vs Mutation) P-Wert KRAS 36.5% <0.001 BRAF 5% <0.001 PI3K (bei KRAS WT) 6% KRAS BRAF PI3K 13% <0.001

11 CRYSTAL Studie: 88.7% Probenakquise (n=1063) R FOLFIRI n=1198 FOLFIRI + Cetuximab KRAS-Wildtyp FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab N P-Wert Ansprechrate 40% 57% < Medianes PFS (Mo) Medianes OS (Mo) KRAS-Mutation FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab P-Wert N Ansprechrate 36% 31% - Medianes PFS (Mo) Medianes OS (Mo) Van Cutsem, et al. ESMO/ECCO 2009

12 COIN Studie R n=2445 XELOX / FOLXOX XELOX / FOLXOX + Cet XELOX / FOLXOX intermittierend Signifikante Verbesserung der ORR ORR 57% 64%, p= 0,049 Keine Verbesserung von PFS und OS! PFS: 8,6 Monate 8,6 Monate, p= 0,60 OS: 17,9 Monate 17,0 Monate, p= 0,68 Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009

13 COIN: Interaktion von Cetuximab mit dem Fluoropyrimidin Maughan et al. ECCO/ESMO Congress 2009

14 Prime Studie R FOLFOX n=1183 FOLFOX + Panitumumab Signifikante Verbesserung des PFS PFS: 8,0 Monate 9,6 Monate, p= 0,02 Nicht sign. Verbesserung von RR und OS RR: 48% 55%, p= 0,068 OS: 19,5 Monate 23,7 Monate, p= n.s. Douillard et al. ECCO/ESMO Congress 2009; oral presentation ²AMGEN Pressemitteilung

15 Bevacizumab Wirkmechanismus Hemmung der Tumor-Neoangiogenese Minderung der Gefäßpermeabilität Senkung des intratumoralen Drucks Normalisierung der dysfunktionalen Gefäße Verbesserung des Transports zytotoxischer Medikamente zum Tumor Bisher keine Prädiktoren der Effektivität (VEGF / VEGFR SNP s?) Bevacizumab

16 Kinetik angiogener Faktoren vor Progression unter FOLFIRI + Bevacizumab Anstieg im Vergleich zur Baseline Faktoren P-Wert Fibroblast growth factor Hepatocyte growth factor Placental growth factor <0.001 Stromal-derived factor 0.04 Macrophage chemoattractant protein protein Scott Kopetz, et al. JCO 2010

17 MAX-Studie: Medianes Alter Jahre R n=435 Capecitabin Capecitabin + Bev Capecitabin + Mito + Bev Keine signifikanten Unterschiede in der Verträglichkeit (nach Kontrolle der Behandlungsdauer), abgesehen von den bekannten Bevacizumab-assoziierten NW C CB CBM CB vs. C CBM vs. C n ORR (%) NS p=0.006 PFS (mo) HR 0.63, p< HR 0.59, p< OS (mo) HR 0.86, p=0.2 HR 1.00, p>0.9 Tebutt et al. ASCO 2009

18 Bevacizumab 1st-line Chemotherapie Studie n ORR (%) PFS (Median) OS (Median) IFL IFL + Bevacizumab % 45% 6.2 Mo 10.6 Mo* 15.6 Mo 20.3 Mo* XELOX/FOLFOX XELOX/FLOFOX + bevacizumab % 38% 8.0 Mo 9.4 Mo* 19.9 Mo 21.3 Mo 5FU/LV 5FU/LV + Bevacizumab % 26%* 5.5 Mo 9,2 Mo* 12.9 Mo 16.6 Mo Capecitabin Capecitabin + Bevacizumab Mo 8.5 Mo* 18.9 Mo 18.9 Mo

19 Kolorektales Karzinom: ASCO 2009 PETACC-3 Studie MSI potenter prognostischer Faktor im Stadium II (weniger im Stadium III) ACCENT-Database Adjuvante Therapie der >70-Jährigen mit Vorsicht! NSABP C-08 Adjuvante Therapie mit Bevacizumab + mff6 nicht besser als mff6 allein EGFR-Signaltransduktion KRAS und B-RAF (nicht aber PI3K) sind Prädiktoren des Ansprechens auf Cetuximab COIN-Studie und PRIME-Studie: Effektivität der Anti-EGFR-Strategie bei KRAS-WT, aber z.t. inkonsistente Datenlage MAX Trial Phase III: Cape + Bev ist einer Capecitabin-Monotherapie überlegen (PFS)