Onkologie Prof. Dr. Stefan Kubicka Chefarzt der Medizinischen Klinik I

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1 Onkologie 2013 Prof. Dr. Stefan Kubicka Chefarzt der Medizinischen Klinik I

2 Onkologie 2013 neue Daten Neue Substanzen, neue Protokolle Adjuvante Therapien Bestimmung des Ziels vor einer zielgerichteten Therapie Die Zukunft: Heilung von inoperablen Tumoren?

3 Krebs Zahlen und Fakten 2013 NIH 2006 Robert Koch Institut 2010

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5 Neue Substanzen in Phase I/II nur beim Mammakarzinom Zardavas D, NRCO 2013

6 Anzahl der Überlebenden 100% 50% Patientenwunsch: Mittleres Überleben: Nur der Unterschied bei 50% Verlängertes z.b. 6 versus 8 Monate Überleben mit niedrigen Nebenwirkungen! Hazard Ratio (HR): Unterschiede im gesamten Kurvenverlauf z.b. HR 0.8 heißt 20%ige Verbesserung Zeit

7 Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Fuchs CS et al., Lancet 2013

8 Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab- Paclitaxel plus Gemcitabine. Daniel D. Von Hoff et al. NEJM 2013

9 AIO 0504/TML Studie Lancet Oncology CT (n=410) BEV + CT (n=409) OS estimate Unstratified a HR: 0.81 (95% CI: ) p= (log-rank test) mo 11.2 mo No. at risk Time (months) CT BEV + CT Median follow-up: 0 CT, 9.6 months (range ); BEV + CT, 11.1 months (range ) a Primary analysis method; b Stratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS ( 9 months, >9 months), time from last dose of BEV ( 42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, 1)

10 AIO 0504/TML Studie Lancet Oncology 2013 Grad 3 5 AE ( 2%) in jedem Arm Adverse event, % CT (n=409) BEV + CT (n=401) Neutropenie Leukopenie 3 4 Durchfall 8 10 Erbrechen 3 4 Übelkeit 3 3 Abdominale Schmerzen 3 4 Subileus <1 2 Schwäche 4 6 Fatigue 2 4 Muccositis 1 3 Atemnot 3 2 Lungenembolie 2 3 Polyneuropathie 2 3 Periphere Neuropathie 2 1 Hypokalaemie 2 2 die Fortführung der Antiangiogenese Appetittlosigkeit 2 1 Nur ca. 20%ige Verbesserung des Überlebens, aber keine Steigerung der Chemo-induzierten Toxizität und keine kumulative Toxizität durch

11 2013 AIO Wissenschaftspreis der Deutschen Krebsgesellschaft

12 Chemotherapy- und Anti-EGFR-resistent (100% Bev-pretreatment). CORRECT Study Survival distribution function Days Overall survival Placebo N=255 Regorafenib N=505 Regorafenib Median 6.4 mos 5.0 mos 95% CI Hazard ratio: 0.77 (95% CI: ) 1-sided p-value: Placebo Grothey A, GI-ASCO 2012 und Lancet 2012

13 Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Cunningham D. et al. Lancet Oncology 2013 Editorial: Kubicka S., Lancet Oncology 2013

14 Gesamtüberleben 1990 bis 2013 Dickdarmkrebs (inoperabel) ohne Therapie 5-FU/LV x 2 IFL or FOLFIRI 5-FU/LV + bevacizumab FOLFOX4 or CAPEOX IFL + bevacizumab FOLFOX6 FOLFIRI FOLFOX/XELOX+ BV FOLFOX / FOLFIRI Molekulare Analyse +anti-egfr / +BV x Medianes Gesamtüberleben

15 Onkologie 2013 neue Daten Neue Substanzen, neue Protokolle Adjuvante Therapien Bestimmung des Ziels vor einer zielgerichteten Therapie Die Zukunft: Heilung von inoperablen Tumoren?

16 Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine and Long-term Outcomes Among Patients With Resected Pancreatic Cancer The CONKO-001 Randomized Trial Helmut Oettle et al. JAMA 2013.

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18 Aspirin Use, Tumor PIK3CA Mutation, and Colorectal-Cancer Survival Xiaoyun Liao et al., NEJM 2012

19 Domingo E. JCO 2013 No Pi3K mutation Pi3K Mutation

20 Domingo E. JCO 2013 No Pi3K mutation Pi3K Mutation

21 Onkologie 2013 neue Daten Neue Substanzen, neue Protokolle Adjuvante Therapien Bestimmung des Ziels vor einer zielgerichteten Therapie Die Zukunft: Heilung von inoperablen Tumoren?

22 Aktuelle Studien.die Zukunft Therapy without selection = only very limited success Therapy with molecular selection = large success

23 Durchschnittliche Mutationen pro Tumor

24 Analyse der Tumoren technische Entwicklung und Kosten >

25 Problem: geringe Häufigkeit von therapeutisch angehbaren Alterationen 2% ALK Mutationen beim CRC! Klinische Studien?! Doron Lipson et al, Nat Med 2012.

26 Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer Alice T. Shaw et al. NEJM 2013

27 Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer Alice T. Shaw et al. NEJM 2013

28 BRAF V600E Inhibition in Anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen BRaf V600E Mutation PLX 4032 NEJM 2013

29 Nature 2012 Große Hoffnung (Nature-Paper)

30 Ernüchternde Realität (ASCO Poster)

31 Verbesserung der Therapie durch prädiktive Markeranaylse Beispiel anti-egfr beim mcrc EGFR membrane PTEN PI3K/AKT pathways PIP3 PDK1/2 AKT1/2 Signaling PI3K PIP2 P P Exon 2 (12/13) 4 % Exon 3 (61) 3% Exon 4 (117/146) 1% NRAS Grb hsos BRAF MEK1 MEK2 KRAS Exon 2 (12/13) 42 % Exon 3 (61) 4% Exon 4 (117/146) 4% RAS pathway transduction apoptosis angiogenesis cell survival ERK1/2 ß-catenin p53 transcription cell survival proliferation angiogenesis migration

32 Panitumumab FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer. Jean-Yves Douillard et al., NEJM 2013

33 FIRE-3 study results Overall survival months 25.0 months Cetuximab + CT (FOLFIRI) (n=297) Bevacizumab + CT (FOLFIRI) (n=295) OS estimate 0.50 Δ = 3.7 months 0.25 HR=0.77 p= Months since start of treatment Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate (primary endpoint not met) 62% 58% Progression-free survival 10.0 months 10.3 months Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506)

34 Overall survival RAS* wild-type Probability of survival Events n/n (%) FOLFIRI + Cetuximab 91/171 (53.2%) FOLFIRI + Bevacizumab 110/171 (64.3%) Median (months) 95% CI HR 0.70 (95% CI: ) p (log-rank)= Δ = 7.5 months No. at risk months since start of treatment Stintzing et al., ESMO 2013 * KRAS and NRAS exon 2, 3 and 4 wild-type

35 Onkologie 2013 neue Daten Neue Substanzen, neue Protokolle Adjuvante Therapien Bestimmung des Ziels vor einer zielgerichteten Therapie Die Zukunft: Heilung von inoperablen Tumoren?

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38 PD1 und CTLA4 Kombinations-Immuntherapie beim Melanom Wolchok JD NEJM 2013

39 Safety and Activity of Anti PD-L1 Antibody in Patients with Advanced Cancer. Julie R. Brahmer et al., NEJM 2012.

40 OS Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Schadendorf et al. LBA 24, ESMO In the 1,861 patients treated with ipilimumab, median overall survival (OS) was 11.4 months (95% CI: ). Plateau in OS at year 3 that extended through year 10, independent of line of therapy, ipilimumab dose, or maintenance therapy. The 3-year OS rates were 22%, in the entire study population, 26% for treatment-naïve patients, and 20% for previously treated patients. 50% Heilung durch Immuntherapie jetzt schon Realität bei ca. 20% der Patienten mit Melanomen 20%

41 Durable Cancer Regression Off-Treatment and Effective Reinduction Therapy with an Anti-PD-1 Antibody in MSI high + PD1L pos. mcrc. Lipson EJ et al., Clin. Cancer Res CT after 8 and 12 w: partial response; After 6mo: complete response; After 3 years: CT and PET without evidence of CRC

42 Onkologie 2013 Zusammenfassung Signifikante Verlängerung des Überlebens durch neue Therapien 15% Langzeitüberleben durch adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom ASS beim Pi3K mutierten Kolonkarzinomen? Molekulare Analyse vor zielgerichtete Therapie Neue (alte) Hoffnung: Heilung durch Immuntherapie bei vielen Tumoren?

43 Vielen Dank!