PRO und CONTRA: Erstlinientherapie beim mcrc: Immer Bevacizumab. (?) Werner Scheithauer Univ.Klinik für Innere Med. I & CCC, Med.Uni.

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1 PRO und CONTRA: Erstlinientherapie beim mcrc: Immer Bevacizumab. (?) Werner Scheithauer Univ.Klinik für Innere Med. I & CCC, Med.Uni.Wien-AKH

2 Potential conflicts of interest: 1. Employment no 2. Consultancy Amgen, Bayer, Celgene, Merck, Roche, Sanofi 3. Stock/stock options none 4. Payment for lectures Amgen, Bayer, Celgene, Merck, Roche, Sanofi 5. Grants/ grants pending none 6. Expert testimony none 7. Any other financial relationships none

3 Selektionskriterien bei der Wahl der Erstlinien- Therapie des mcrc Alter Resektabilität PS Komorbid PATIENT TUMOR Symptome Masse Einstellung Klin.Verlauf THERAPIE Wirksamkeit Verträglichkeit Logistik (Kosten)

4 Therapieintensität nach klinischer Situation und Zielsetzung: ESMO Consensus 2012 Leber +/- Lungenmets. potentiell resektabel nach Konversion Aktivste verfügbare Therapie Therapieziel: Downsizing & Resektion Krankheitsdissemination rasche Progression tumorbedingte Symptome Risiko für TU-Komplikation Aktivste mögliche Therapie Downsizing, zumindest PD-Abwendung Krankheitsdissemination indolenter Verlauf, kein imminentes Risiko asymptomatisch Relevante Komorbiditäten Aktivste mögliche Therapie oder sequentielle Therapie PD-Abwendung bei minimaler Toxizität Schmoll HJ et al, Ann Oncol 2012

5 Lebensalter bei Diagnosestellung (Absolute Zahl pro Einwohner derselben Altersgruppe) Netherlands Cancer Registry, 2011

6 mcrc - Strategie wenn die Tumorverkleinerung nicht das primäre Therapieziel ist (Szenario 3): Sequentielle vs. Upfront-Kombinationschemotherapie Trial Sequential vs. Combination ORR 1 Med. PFS 1 Med. OS All drugs FOCUS* (n=1425) FU >> FU/Irino >> FU/Oxali FU/Irino or FU/Oxali >> salvage 28% 49-57%* 6.3 mos 7.6 mos* 15.1 mos 15.9 mos 19% 33% CAIRO** (n=803) Cape >> Irino >> CapeOx Cape/Irino >> CapeOx 20% 41%* 5.8 mos 7.8 mos* 16.3 mos 17,4 mos 36% 53% LIFE*** (n=725) Cont.FU >> any FOLFOX >> Irino-based 30% 55%* 5.9 mos 7.9 mos* 15.2 mos 15.9 mos n.s. 41% FFCD**** (n=410) Cont.FU >> FOLFOX >> FOLFIRI FOLFOX >> FOLFIRI 24% 58%* 5.3 mos 7.6 mos* 16.3 mos 16.0 mos 55% 73% Upfront combination chemotherapy is more toxic and not more effective than the sequential use of the same cytotoxic drugs in patients with mcrc... * P<.0001 * Seymour MT et al., Lancet 370:143-52, 2007 ** Koopman M et al., Lancet 370:135-42, 2007 *** Cunningham D, Ann Oncol 20:244-50, 2009 **** Ducreux M, et al. Lancet Oncol 12: , 2011

7 ESMO 2012 Empfehlungen für die Erstlinientherapie des mcrc Szenario 3: Patient bedarf keiner agressiven Therapie & keine prognost. Risikofaktoren (Ziel = OS, PD-Abwendung, Lebensqualität) AVEX TRIAL Cape + Bev Cape mcrc >70 yrs (n=280) Remissionsrate 19.3% 10,0% PD-Abwendung 74.3% 57.9% Medianes PFS 9.1 mos 5.1 mos Medianes OS 20.7 mos 16.8 mos SAEs 30.6% 32.4% Cunningham D et al, The Lancet Oncology 14: , 2013

8 Sequentielle Therapie: Was bleibt nach Progression noch an Optionen? FOLFOX (2L oder 3L) (FOLF)IRI (2L oder 3L) TML-Vorgehen (Bevacizumab über 2 Therapielinien) Aflibercept 2L beide EGFR-Antikörper (mono oder mit Irinotecan) Regorafenib

10 mcrc - Strategie wenn ein Downsizing bzw. zumindest die PD-Abwendung das primäre Therapieziel ist (Szenario 2): pt4n2, Notfall-OP KRAS WT irresektable, multiple Lebermetastasen paraaortale Lymphome asymptomatisch keine limitierende Komorbidität

11 Meine Abwägung für eine Erstlinientherapie FOLFOX oder XELOX/Beva = Optimox /Beva Pro Effektivität gerade bei (K)RAS wt Bessere Verträglichkeit Optional orale Therapie Möglichkeit der De-eskalation Evidenzbasierte weitere Sequenz Antiangiogenese 2L kontinuierlich weiter EGFR s 2L oder 3L Con ÜL-Vorteil mit EGFR- Antikörpern...?!

12 Meine Abwägung für eine Erstlinientherapie FOLFOX oder XELOX/Beva = Optimox /Beva Pro Effektivität gerade bei (K)RAS wt Bessere Verträglichkeit Optional orale Therapie Möglichkeit der De-eskalation Evidenzbasierte weitere Sequenz Antiangiogenese 2L kontinuierlich weiter EGFR s2l oder 3L Con ÜL-Vorteil mit EGFR- Antikörpern...?!

13 KRAS-Subgruppenanalysen von Phase III Studien mit Bevacizumab + Kombinationschemotherapie AVF 2107g Trial* IFL + Bev (n=230) PACCE Trial** FOLFOX + Bev (n=328) MACRO Trial*** XELOX + Bev (n=331) Wildtyp mutiert P-Wert Wildtyp mutiert P-Wert Wildtyp mutiert P-Wert ORR 60% 37.3% % 44% n.s 59% 43% PFS n.s OS * Hurwitz H et al: The Oncologist 14:22-8, 2009; **Hecht JR et al: J Clin Oncol 2009:27:5:672-80; ***Diaz-Rubio G et al: Eur J Cancer 2011;47:abstr.6003

14 FIRE-3 Study ESMO-Update: Treatment results in RAS wt* FOLFIRI + Cmab FOLFIRI + Bev OR / HR (95% CI) P-Value ORR n=342 (ITT population) 65,5% 59,6% 1,28 (0.85-1,04) 0,32 PFS (mos) 10,4 10,2 0,93 (0,88-1,26) 0,54 Die OS Inexistenz (mos) einer Korrelation 33,1 zwischen25,6 PFS & OS steht0,70 im (0,62-0,96) krassen Gegensatz 0,011zu einer Meta-Analyse von 20,438 Patients mit mcrc, die mit Chemotherapie + Biologika behandelt wurden (HR=0.95 in acht Erstlinien-Phase III Studien)**. *Stintzing S et al., ESMO-Update, 2013 **Sidhu R et al, Clin Cancer Res 19:969-76, 2013

16 Adverse events of special interest to bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab N= 297 FOLFIRI + Bevacizumab N= 295 Toxicity, % any grade grade 3 any grade grade 3 p grade 3 Hypertension 21.2* * Proteinuria Bleeding/hemorrhage 21.2** ** Abscesses/fistulae 1.4 # # GI-perforation Thrombosis (any) Thromboembolic event Wound healing complications significant differences in any grade toxicity: *p<0.001; **p=0.046, # p=0.006, p = Fisher s exact test p Stintzing S et al., ESMO-Update, 2013

17 Adverse events of special interest to cetuximab FOLFIRI + Cetuximab N= 297 FOLFIRI + Bevacizumab N= 295 Toxicity, % any grade grade 3 any grade grade 3 Acneiform exanthema p grade * * 0.0 < Desquamation 35.4* * Paronychia 37.4* * 0.0 < Infusion related allergic reaction 7.7* * Hypocalcaemia 27.6** ** Hypomagnesaemia 63.3* * significant differences in any grade toxicity: *p< **p=0.0003, p = Fisher s exact test p Stintzing S et al., ESMO-Update, 2013

19 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion)

20 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression On treatment * untilprogression toobtain the maximal benefit with Bevacizumab *Pre-planned analysis Months

21 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression Chancen der Erhaltungstherapie nutzen PFS1 Probability TT2PD Probability Maintenance 0.8 OS Probability PFS1 TT2PD median PFS1 - Observation : 4.1 (95% CI: ) median PFS1 - Maintenance : 8.5 (95% CI: ) 1.0 Median PFS1 Observation 4.1 m [95%CI: ] ITT, events/n ( 256 / / 279 ) median TT2PD - Observation : 15.0 (95% CI: ) Overall Survival Maintenance 8.5 m [95%CI: Median ] TT2PD median TT2PD - Maintenance : 19.8 (95% CI: ) HR= 0.44 ( 95% CI: ) Stratified stratified log-rank HR p-value ITT, events/n Observation ( 223 / 279 [95%CI: / 279 ) ] median OS - Observation : 18.2 (95% CI: ) Observation Observation 0.4 Observation Observation Maintenance 15.0 m [95%CI: ] Median OS p value median < OS Maintenance : (95% m CI: [95%CI: ) ] HR= 0.67 ( 95% CI: 0.55 Observation ) 18.2 m [95%CI: ] Stratified stratified log-rank ITT, HR events/n p-value 0.67 ( / 279 [95%CI: / 279 ) ] Maintenance 21.7 m [95%CI: ] p adjusted value HR 0.41, < Stratified p <0.001 HR 0.87 [95%CI: ] HR= 0.87 ( 95% CI: ) stratified Maintenance p value log-rank p-value Maintenance adjusted HR 0.63, p <0.001 adjusted HR 0.80, p preliminary survival analysis Observation Time (mths) Maintenance Observation Maintenance Koopman et al., ASCO

22 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression Chancen der Erhaltungstherapie nutzen anti-vegf über mehrere Linien

23 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression Chancen der Erhaltungstherapie nutzen anti-vegf über mehrere Linien TML-Studie: ÜL-Vorteil Benounna, Arnold et al. Lancet Oncol 2013 Ph II BEBYP: PFS-Vorteil Cremolini et al., ASCO GI 2013 VELOUR-Studie: ÜL-Vorteil auch bei Chemo + Beva als Vortherapie Van Cutsem et al., J Clin Oncol 2012

24 TML-Studie - OS gemäss KRAS Mutationsstatus KRAS wild type KRAS mutant CT BEV + CT OS estimate HR: % CI: p= (log-rank test) OS estimate HR: % CI: p= (log-rank test) Time (months) N at risk CT BEV + CT Time (months) Kubicka S et al. Ann Oncol 24:2342-9,2013

25 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression Chancen der Erhaltungstherapie nutzen anti-vegf über mehrere Linien

26 Wenn FOLFOX/Beva, dann richtig! OPTIMOX/Beva (Deeskalation + Re-Induktion) Therapiedauer 1L bis Progression Chancen der Erhaltungstherapie nutzen Anti-VEGF über mehrere Linien Evidenzbasierte Sequenz

27 ESMO 2012: Therapielinien Empfehlung durch Studie mit ÜL-Vorteil Schmoll HJ et al, Ann Oncol 2012

28 Meine Abwägung für eine Erstlinientherapie FOLFOX oder XELOX/Beva = Optimox /Beva Pro Effektivität gerade bei (K)RAS wt Bessere Verträglichkeit Optional orale Therapie Möglichkeit der De-eskalation Evidenzbasierte weitere Sequenz Antiangiogenese 2L kontinuierlich weiter EGFR s 2L oder 3L Con ÜL-Vorteil mit EGFR- Antikörpern...?!

29 Gesamtüberleben bei RAS Wildtyp Patienten Median treatment duration 5 mos Median PFS 10 mos Stintzing S et al., ESMO-Update, 2013

30 FIRE-3 Studie der AIO & Datainterpretation. Der primäre Studienendpunkt ( 12%ige Verbesserung der ORR) wurde selbst innerhalb der RAS wt Population nicht erreicht (65.5% vs. 59.6%). Kein Unterschied im PFS & keine Korrelation zwischen PFS and OS, was der CRYSTAL-Studie & einer Metaanalyse von 20,438 Patienten die mit Chemotherapie + Biologika behandelt wurden widerspricht (HR=0.95 in acht 1st-line Phase III Studien). Mediane Therapiedauer 5 Monate, aber Dissoziation der Überlebenskurven erst nach ca. 20 Monaten. Deepness of response in the Cmab Arm? Potential Bias durch nachfolgendetherapielinien? Effekt der Primärtherapie auf die Tumorbiologie? Van Cutsem E et al, JCO 29:2011-9, 2011, Sidhu R et al, Clin Cancer Res 19:969-76, 2013; Heinemann V et al. ASCO LBA3506, 2013

31 FIRE-3: Schlüssel-Fragen Zufall? Bias? Realität?

32 Head-to-head trials CALGB (phase III) Primary endpoint: OS Untreated KRAS WT mcrc (n=1,100) R Bevacizumab + FOLFOX or FOLFIRI Cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI PD PD FIRE III (phase III) Primary endpoint: ORR Untreated KRAS WT mcrc (n=560) R Bevacizumab + FOLFIRI Cetuximab + FOLFIRI PD PD PEAK (phase II) Primary endpoint: PFS Untreated, unresectable KRAS WT mcrc (n=285) R Bevacizumab + mfolfox6 Panitumumab + mfolfox6 PD PD

34 Therapeutisches Potenzial von Bevacizumab im neoadjuvanten Setting bei mcrc Lebermetastasierung Phase III/IV Studien Pat.Zahl Therapie R0-Resektionen NO16966 Trial (Subgruppe liver only) 417 FOLFOX/XELOX ± Bev 17.1 vs. 12.6% pro Bev (2-Jahres ÜZ/R0: 92.3 vs. 79%) First BEAT Trial 704 Komb.Chemother. + Bev 12.1% ETNA Cohort Study 347 Irino-based Chemo + Bev 19% Phase II Studien Patienten Therapie RR R0-Resektionen Grünberger et al. Wong et al. (BOXER) Masi et al. 56 pot.resektabel (high-risk) 30 nicht-, 15 pot. resektabel 57 mcrc (53% liver only) XELOX2 + Bev 73% 93% XELOX + Bev 78% 33% bzw. 56% ITT FOLFOXIRI + Bev 77% 32% ITT bzw. 40% OLIVIA Trial Pat.Zahl Therapie RR R0-Resektionen Med.PFS Grünberger 39 mfolfox6 + Bev 61.5% 23.1% 11.6 mos 41 FOLFOXIRI + Bev 80.5% 48.8% 21.0 mos Saltz et al. J Clin Oncol 2008; Van Cutsem, Ann Oncol 2009; Smith et al. ASCO 2010 (abstr. E14075); Grünberger et al. J Clin Oncol 2008; Wong et al. Ann Oncol 2011; Masi et al. ASCO 2011 (abstr. E14012); Grünberger et al. Proc WCGIC 2013 (abstr.25)

35 Potenzieller Vorteil einer Konversionstherapie mit FOLFOX + Bevazizumab: geringere Hepatotoxizität (n=105) 60 Patients (%) p= FU/oxaliplatin (n=43) 5-FU/oxaliplatin + Bevacizumab (n=62) 10 0 p=0.006 Any grade Grade 2 3 Sinusoidal dilation Ribero et al. Cancer 2007

36 Therapeutisches Potenzial von Cmab im neoadjuvanten Setting bei mcrc Lebermetastasierung (KRAS wt) CRYSTAL Trial (n=140) FOLFIRI FOLFIRI + Cmab OR/HR (P-Wert) ORR (%) 44,4 70,6 3,40 (0.001) R0-Resektionen (%) 5,8 13,2 2,58 (0.125) Medianes PFS (mos) 9,2 11,8 0,56 (0,036) Medianes OS (mos) 27,7 27,8 0,85 (0,440) OPUS Trial (n=48) FOLFOX FOLFOX + Cmab OR/HR (P-Wert) ORR (%) 39,1 76,0 4,75 (0.016) R0-Resektionen (%) 4,3 16,0 4,00 (0,21) Medianes PFS (mos) 7,9 11,9 0,64 (0,39) Medianes OS (mos) 23,9 26,3 0,93 (0,86) Chinese Trial (n=138) FOLFIRI/FOLFOX6 Same + Cmab, ITT P-Wert ORR (%) 29,4 57,1 <0,01 R0-Resektionen (%) 7,4 25,7 <0,01 Medianes PFS (mos) 5,8 10,2 0,004 Medianes OS (mos) 21,0 30,9 0,013 Van Cutsem E et al., Ann Oncol 24 (Suppl.4): PD-029, 2013; Ye LC et al. J Clin Oncol 31:1931-8, 2013

37 Perioperative Therapie mit Cetuximab: better not? New EPOC Trial Therapy-naive CRC with resectable liver metastases KRAS wildtype n=272 R Chemotherapy 3 months Surgery Chemotherapy 3 months Chemotherapy +cetuximab 3 months Surgery Chemotherapy +cetuximab 3 months resektabel oder borderline resektabel oxalipatin-haltige Adjuvanz erlaubt keine Begrenzung der Metastasenzahl IDMC Entscheid: vorzeitiger Abbruch nach 123 von gesamt 212 events Primrose JN et al: J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3504)

38 New EPOC-Trial: Primary analysis - PFS Primrose et al., ASCO 2013, # 3504 Proportion progression free HR: 1.49 (95% CI: ) p = Arm A Arm B (ERBITUX) Time to progression or death (months) Number at risk Arm A Arm B Progression-free survival of all randomised KRAS wild-type patients The median PFS was 20.5 months Arm A vs months Arm B

39 New EPOC Trial: Primary analysis - OS Primrose et al., ASCO 2013, # 3504 HR: 1.48 (95% CI: ) p = Proportion event free Arm A Arm B (ERBITUX) The combination of chemotherapy and cetuximab is contraindicated in patients with (borderline) operable mcrc liver metastases outside the context of a clinical trial Time to death (months) Number at risk Arm A Arm B Overall survival of all randomized KRAS wild-type patients Median OS Arm A not reached, median OS Arm B 39.1 months

40 Will KRAS status influence our mcrc treatment decision? (Anti-EGFR vs. Anti-VGFR): Cross study comparision Was ist nun die optimale neoadjuvante Therapie beim wt bzw. mt KRAS mcrc mit selektiver Lebermetastasierung? CRYSTAL OPUS AVF2107g ERBITUX + FOLFIRI (A) ERBITUX + FOLFOX (A) Avastin + IFL (A) KRAS status PFS (mos) vs BOS 2 (RAS wt): FOLFIRI (B) FOLFOX FOLFOX + beva vs AIO Phase II (n=240): FOLFOX FOLFOX (B) + beva FOLFOXIRI + beva vs IFL (B) wt FOLFOX + pani mt CELIM-2 wt mt wt mt (n=232): BOS 3 (RAS mt): Wt: FOLFOX + Cmab A B A B A B A B A B A B FOLFOX FOLFOX + aflibercept FOLFIRI + aflibercept FOLFOXIRI + Cmab Mt: FOLFOXIRI + beva FOLFOXIRI p-value RR (%) p-value Van Cutsem E, et al. ESMO 2008 (A-031); Schuch G, et al. ESMO 2008 (A-032); Rosen O, et al. ESMO 2008 (A-035)

41 Zusammenfassung Bei Krankheitsdissemination, indolenter Erkrankung & älteren/komorbiden Patienten (Szenario 3) sollte primär eine sequentielle Therapie mit FU ± Bev erfolgen. Beim mcrc ± RAS Wildtyp, wenn ein Downsizing bzw. zumindest die Progressionsabwendung das primäre Therapieziel ist (Szenario 2), bietet Bevacizumab als front-line Biologikum eine Reihe von Vorteilen: Äquivalentes Remissionspotenzial im Vergleich zu Anti-EGFRs Besseres Verträglichkeitsprofil Optionale perorale FU-Therapiekomponente De-Eskalationsoption Mehrere Evidenz-basierte, weitere effektive Therapielinien Betreffend FIRE-3 Studie, schliesse ich mich dem Kommentar anderer Experten an

42 Zusammenfassung (cont.) Surprising Findings Commenting on the study, Joseph Tabernero said that the findings should not change practice right now. It is difficult to understand how a treatment that does not increase response rate and progression-free survival in the first-line setting has a big impact on overall survival. It is difficult to compare these regimens when we don t completely understand what is happening in later lines -especially which treatments patients received in the second- and third-line setting. We hope that the upcoming results of the CALGB study will provide more light in this important setting Caroline Helwick, The ASCO POST, December 1, 2013, Volume 4, Issue 19

43 Zusammenfassung (cont.) Wenn die in Bälde erwarteten Ergebnisse der CALGB Studie positiv wären, stimme ich folgendem Statement vorbehaltlos zu: If the all RAS mutant population is excluded, we anticipate that only 45% of patients would be eligible for anti-egfr therapy. Excluding BRAF mutants would identify only a 35% of metastatic colorectal cancer patients with the best potential response to anti-egfr inhibition. Fakhi M: J Gastrointest Oncol 4: , 2013

44 TRIBE-Studie Falcone et al., Proc ASCO 2013, #3505. Unbehandeltes, irresektables mcrc (n=508) R Bevacizumab 5 mg/kg q2w + FOLFIRI (bis zu 12 Zyklen) Bevacizumab 5 mg/kg q2w + FOLFOXIRI (bis zu 12 Zyklen) Bevacizumab + 5-FU Bevacizumab + 5-FU PD PD Gesamtüberleben Molekulare Subgruppen

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