FIRE-3 3 Studie. Studientreffen am

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1 FIRE-3 3 Studie Studientreffen am in MünchenM

2 FIRE-3 3 Studie n = 294 Patienten randomisierte deutsche Mulitizenterstudie FOLFIRI + Cetuximab R FOLFIRI + Bevacizumab Primärer Endpunkt = ORR

3 CRYSTAL Studie: R n=1198 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab = 8% = 0.9 Mo van Cutsem NEJM 2009

4 CRYSTAL Studie: 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status R n=1198 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab KRAS-WT KRAS-Mut Van Cutsem E et al, ASCO 2008

5 CRYSTAL Studie: 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status n=1198 R FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab Van Cutsem E et al, ASCO 2008

6 Chemotherapie plus Bevacizumab - randomisierte Phase III Studien - Referenz N Regime ORR (%) PFS (Mo) OS (Mo) AVF2107g Hurwitz 813 IFL + Bev IFL NO16966 Saltz 1401 FOLFOX XELOX FOLFOX + Bev XELOX + Bev

7 Irinotecan-basierte Chemotherapie plus Bevacizumab - randomisierte Studien - Referenz N Regime ORR (%) PFS (Mo) OS (Mo) AVF2107g Hurwitz 813 IFL + Bev IFL AIO 0604 Schmiegel 255 CapIri + Bev CapOx + Bev NE 26.7 BICC-C Fuchs 117 FOLFIRI + Bev mifl + Bev ACCORD Ducreux 145 FOLFIRI + Bev CapIri + Bev

8 Therapieregime FOLFIRI (Tournigand) Irinotecan 180 mg/m Min Tag 1 Folinsäure (racemisch) 400 mg/m Min Tag 1 5-FU 400mg/m 2 Bolus Tag 1 5-FU 2400 mg/m 2 46 Stunden Tag 1-2 Cetuximab initial 400 mg/m 2, 120 Min Tag 1, danach 250mg/m 2 als 60 Min Infusion wöchentlich Bevacizumab 5mg/kg KG iv über Min alle 2 Wochen

9 FIRE-1 1 Studie Variable FUFIRI (n=238) mirox (n=241) p-value (log rank) Median 95% CI Median 95% CI Log-rank Wilcoxon ORR (CR+PR) (%) DCR (CR+PR+SD) (%) Median PFS (months) Median TTP (months) Median RD (months) Median OS (months)

10 FIRE-3 3 Studie FOLFIRI: sinnvolle Basis für prolongierte Therapieansätze keine kumulative Toxizität gute Verträglichkeit bei adäquatem Nebenwirkungsmanagement Die direkte Gegenüberstellung der Therapiestrategien Anti-EGFR Strategie Antiangiogenese

11 Erwartungen an die FIRE-3 3 Studie Direkter Verleich von Cetuximab und Bevacizumab Ansprechrate Metastasenresektion Überleben (Evaluation der Folgetherapien wichtig!) Definition molekularer Prädiktoren für das Ansprechen auf die Therapie Definition von klinischen Subgruppen, die den verschiedenen Behandlungstrategien profitieren

12 Mögliche Integration der mabs in den Therapiealgorithmus Potentiell resektable Lebermetastasen diffuse Metastasierung symptomatische, rasch progrediente Erkrankung diffuse Metastasierung guter PFS geringe Progression ORR ORR, PFS, OS, PFS, OS, QOL FOLFIRI + Cet. FOLFOX + Cet. FOLFOXIRI FOLFIRI + Bev / Cet FOLFOX + Bev /Cet XELOX + Bev / Cet FUFA + Bev. Cape + Bev. etc. Schmoll ASCO 2007

13 FIRE-3 3 nach Amendment 2 Beschränkung auf Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren Anpassung der Statistik Zentrale Responseevaluation Zentrale Evaluation der molekularen Pathologie Geänderte Honorierung der Studienzentren

14 Wichtige Einschlusskriterien Histologisch gesichertes Adeno-CA des Kolons oder Rektums KRAS-Wildtyp Stadium IV ECOG 0-2 Schriftliches Einverständnis Alter Jahre Geschätzte Lebenserwartung > 3Monate Mindestens eine nach RECIST Kriterien messbare Läsion Eine Operation muss länger als 4 Wochen zurückliegen

15 6.6.4 Voraussetzung für die Gabe von Cetuximab Voraussetzung für die Gabe von Cetuximab ist entsprechend der Einschlusskriterien der Nachweis eines KRAS-Wildtyps im Tumor (Primärtumor oider Metastase). Patienten, die vor dem Amendment 2 in die Studien eingeschlossen wurden und bei denen eine KRAS-Mutation nachgewiesen wurde, sollen Cetuximab nicht weiter erhalten. Diese Patienten verbleiben (allein mit FOLFIRI) bis zum nächsten vorgesehenen Restaging in der Studie. Patienten, die dann progredient sind, scheiden aus der Studie aus. Bei SD oder Ansprechen kann der Prüfarzt entscheiden, die Patienten außerhalb der Studie allein mit FOLFIRI weiterzubehandeln. Diese Patienten würden auf jeden Fall i.r. der Followup-Untersuchungen nachverfolgt. Folgendes zusätzliches Ausschlusskriterium wird hinzugefügt: Nachweis einer KRAS-Mutation

16 Vorgehen nach Metastasenchirurgie Vorgehen bei resektablen Metastasen Patienten, bei denen im Rahmen der Studienbehandlung eine Resektabilität von Metastasen evident wird, sollen einer chirurgischen Resektion der Metastasen zugeführt werden. Die von Nordlinger et al. publizierte EORTC- Studie konnte zeigen, dass Patienten mit primär resektablen Metastasen ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben hatten, wenn sie prä- und postoperativ 6 Monate einer FOLFOX4-Therapie erhalten hatten. In wie weit diese Daten auf Patienten mit sekundär resektablen Metastasen übertragbar sind und welche Bedeutung die Chemotherapie in diesem Zusammenhang hat, ist unklar. Für die Behandlung nach Metastasenresektion kann daher bei R0-resezierten Patienten keine eindeutige Empfehlung abgegeben werden.

17 Zentrale Sammlung der Tumorproben 7.3. Untersuchungen im Studienverlauf Tumorproben werden auf Zielstrukturen hin untersucht, die möglicherweise mit dem Ansprechen auf Cetuximab in Zusammenhang stehen. Insbesondere ist ein Einschluss in die Studie nur dann möglich, wenn eine Untersuchung des Tumorgewebes zu dem Befund eines KRAS-Wildtyps geführt hat.

18 Studienziele Primäres res Studienziel ORR Sekundäre Studienziele PFS OS Rate der sekundären Resektionen von Leberfiliae Sicherheit und Toxizität

19 Statistik H 0 : ORR (FOLFIRI/Cet.) ORR (FOLFIRI/Bev.) H 1 : ORR (FOLFIRI/Cet.) > ORR (FOLFIRI/Bev.) ORR = objektive Remissionsrate nach RECIST Fallzahlschätzung Steigerung der ORR von 50% auf 62% Fallzahl von 284 auswertbaren Patienten pro Arm erforderlich α-fehler 5%, 80% Power

20 Follow-up Die Tumornachsorge erfolgt alle 3 Monate nach Abschluss der Therapie Bis zum Tode oder für maximal 5 Jahre Überlebens/Krankheitsstatus, ECOG-PS Vermessung der Referenzläsionen nach RECIST Erfassung relevanter protrahierter Toxizität Erfassung der Folgetherapie

21 Folgetherapie Für die Second-Line Therapie werden folgende Empfehlungen gegeben: FOLFIRI + Cetuximab FOLFOX (+Bevacizumab) FOLFIRI + Bevacizumab Irinotecan + Cetuximab Im Rahmen der Nachbeobachtung werden die Art des Therapieregimes sowie Qualität t und Dauer des Ansprechens erfasst.

22 Veränderung der Rekrutierungskinetik Kras-Mutation bei etwa 40% der Patienten Verzögerung der KRAS-Testung Komplexerer Studienablauf Problem: mindestens Halbierung der Rekrutierungsrate Lösung: Steigerung der Zentrenzahl

23 Rekrutierungskinetik seit Amendment FIRE-3 Rekrutierungsverlauf (Stand: ) Anzahl Patienten Pat. geplant Pat. gesamt Zeitraum

24 Korrelation von Hautexanthem und Effektivität CRYSTAL Studie Van Cutsem E et al, ASCO 2008

25 Dokumentation Hauttoxizität Akneiformes Exanthem Hauttrockenheit Nagelveränderungen Hypomagnesiämie Tumormarker CEA und CA 19-9

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27 CALGB Leitung: A. Vernook (CALGB), C. Blanke (SWOG) Indikation: 1st-Line Therapie; Phase III Studie (n=2289); Durchführung: US Status: rekrutiert seit 10/2005 FOLFOX or FOLFIRI + Bev 5 R FOLFOX or FOLFIRI + Cet FOLFOX or FOLFIRI + Bev + Cet

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