Onkologische Therapie von Lebermetastasen wer profitiert von intensivierter Therapie?

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1 Onkologische Therapie von Lebermetastasen wer profitiert von intensivierter Therapie? Henning Schulze-Bergkamen Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Abt. für Medizinische Onkologie Universitätsklinik Heidelberg

2 Was ist intensivierte Onkologische Therapie? Systemisch Lokal Intensivierte Onkologische Therapie = Interdisziplinär Regional

3 Was ist intensivierte Onkologische Therapie? Systemisch Lokal Chemotherapie Antikörper Kinaseinhibitoren Resektion Ablation (RFA, Cryo, ) Strahlentherapie SIRT TACE HAI Regional

4 Allgemeine Aspekte zur Behandlung von hepatisch metastasierten Tumorerkrankungen Vorgehen am Beispiel Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom

5 Therapieentscheidungen Lebermetastasen Entität (Tumorbiologie) Klinischer Zustand (Alter, ECOG, Komorbiditäten) Behandlungsstrategie Toxizitäten Symptomatik Expertise vor Ort

6 Lebermetastasen in der Onkologie Kolorektale Karzinome Neuroendokrine Tumoren Sonstige GI-Tumoren (Ösophagus, Magen, Pankreas, u.a.) Urogenitale/Gynäkologische Tumoren (Mamma, Niere/Blase, Ovar, Hoden) Andere (Sarkom, Schilddrüse, Nebenniere, Melanom, Kopf-Hals, Bronchial u.a.)

7 Lebermetastasen in der Onkologie Kolorektale Karzinome Sonderstellung - Häufig (50% aller Patienten entwickeln Lebermetastasen) - Bei vielen Patienten Metastasierung auf die Leber beschränkt - Höchste 5-Jahresüberlebensraten unter allen soliden Tumoren mit Lebermetastasen (Ausnahme: Neuroendokrine Tumoren)

8 Lebermetastasen in der Onkologie Neuroendokrine Tumoren Sonderstellung: - Bei Diagnosestellung schon 60% mit Lebermetastasen - Hochdifferenzierte NET mit besonders geringer Dynamik - Hohe Rate an Patienten mit Langzeitüberleben - Debulking als palliative Therapieoption - Lokale Verfahren mit festem Stellenwert

9 Lebermetastasen in der Onkologie Kolorektale Karzinome Neuroendokrine Tumoren Höchste Evidenz für Leberchirurgie (bei selektierten Patienten)

10 Lebermetastasen von Neuroendokrinen Tumoren Langzeitüberleben nach Lebermetastasenresektion Medianes OS: 125 Mo, 5-JÜR: 74% Mayo SC et al., Ann Surg Oncol 2010

11 63J, hepatisch metastasierter NET, ED 2001 MRT : DOTATOC-Therapie, 2 Zyklen Seit 2001: Sandostatin LAR Mai 2013: ECOG 0-1; nur leichter Progress intrahepatisch, ED ossäre Metastase

12 Lebermetastasen in der Onkologie Zunehmende Rate an Leberresektionen bei nicht-kolorektal, nicht-neuroendokrin Sonstige GI-Tumoren (Ösophagus, Magen, Pankreas, u.a.) Urogenital/Gynäkologisch (Mamma, Niere/Blase, Ovar, Hoden) Andere (Sarkom, Schilddrüse, Melanom, Kopf-Hals, Bronchial u.a.)

13 Lebermetastasen in der Onkologie ca Leberresektionen bei nicht-kolorektalen, nicht-neuroendokrinen Lebermetastasen an 41 europ. Zentren Mamma 33% Gastrointestinal 16% Urologisch 14% Andere (Melanom, GIST, Sarkom, ) Adam et al., Ann Surg 2006

14 Wie ist die Langzeitprognose bei nicht-kolorektal, nicht-neuroendokrin? Nierenzell-Ca, Melanom, Ovarial-Ca, Mamma-Ca, Sarkome vs. Pankreas-Ca, Magen-Ca, Bronchial-Ca Höheres medianes Überleben; höhere Raten von Langzeitüberleben

15 Entscheidend: Tumorbiologie Bsp. Pankreaskarzinom Haeno et al., Cell 2012

16 Lebermetastasen in der Onkologie In allen Entitäten (in unterschiedlicher Häufigkeit): Langzeitüberlebende Patienten (dann oft Oligometastasierung )

17 Mammakarzinom mit Lebermetastasen - 50% der Patientinnen im Verlauf mit hepatischer Metastasierung - Medianes Überleben Bsp. Heidelberg: n=350, medianes Überleben 14 Mo, 5-JÜR 5,4% (Eichbaum et al., Breast Cancer Res Treatm 2006)

18 Lebermetastasenresektion beim Mammakarzinom Strenge Selektionskriterien, u.a. - Jüngeres Alter, guter AZ - Ausschluss weiterer Metastasen - Lokale Rezidivfreiheit - Ansprechen auf Systemtherapie - Prognostisch günstig: ER/PR Positivität, Ki67%<20% Aus: Hoffmann et al., Ann Surg Oncol 2010

19 Eichbaum et al., Breast Cancer Res Treatm 2006 Lebermetastasen beim Mammakarzinom

20 Lebermetastasenchirurgie Benefit nur, wenn radikale Chirurgie möglich (R0) Ausnahme: symptomatische NET (Tumordebulking zur Palliation)

21 Hoffmann et al., Ann Surg Oncol 2010 Lebermetastasenresektion beim Mammakarzinom

22 Wie ist die Langzeitprognose bei nicht-kolorektal, nicht-neuroendokrin? Nierenzell-Ca, Melanom, Ovarial-Ca, Mamma-Ca, Sarkome vs. Pankreas-Ca, Magen-Ca, Bronchial-Ca

23 Outcome Magenkarzinom Score München/Heidelberg - Klinisches Ansprechen: ja: 0 P., nein: 1 P. - Grading: 1 o. 2: 0 P., 3 o. 4: 1 P. - R0: 0 P., R1: 1, R2: 2 P. >2 Punkte: high risk Blank et al. Europ J Surg Oncol 2013

24 Oligometastasierung In Ergänzung bzw. als Alternative zur Resektion/Systemtherapie - Radiofrequenzablation - Mikrowellenablation - Strahlentherapie - Andere

25 Strahlentherapie bei Oligometastasierung Effiziente lokale Kontrolle durch stereotaktische Bestrahlung 47 Pat. mit 63 Lebermetastasen

26 Ansprechen auf Systemtherapie = Günstigere Prognose! Selektionskriterium für intensivierte Therapie einschl. Chirurgie!

27 Outcome kolorektales Karzinom Unabhängige Prädiktor: komplette pathologische Response nach CTx n=271 0% < 49% > 50% Blazer et al., JCO 2008; Adam et al., JCO 2009

28 Intensiviertes onkologisches Vorgehen Wer profitiert eher von Systemtherapie? - Tumoren mit per se höheren Ansprechraten (CRC, kleinzellige Bronchial-Ca, hochmaligne NET, u.a.) Achtung: bei allen Entitäten Subgruppen mit Ansprechen - Tumoren mit fortgeschrittener Metastasierung, multiplen Leberfiliae, hoher Proliferationstendenz - Nicht systemisch vorbehandelte Patienten - Tumoren mit Sensitivität für zielgerichtete Therapien (z.b. EGFR-Mutation bei Bronchial-Ca)

29 Gastrointestinale Stromtumoren (GIST) Imatinib-Therapie C-KIT/PDGFRA C-KIT/PDGFRA P

30 GIST Ansprechraten bei Imatinib-Therapie - KIT-Exon 11-Aberration: 70-90% (400mg) - KIT-Exon 9: 50-65% (800mg) - KIT/PDGFR-Wildtyp 30% - Kein Imatinib bei PDGFRA-WT und PDGFRA-D842V 3-JÜR bei metastasiertem/irresektablen GIST 69% (bei Exon 11 Mutation) Imatinib ggf. als mögliche neoadjuvante Therapie beim GIST! Aus: R.Fuchs et al., GI-Tumore 2013, 12. Auflage

31 Pankreaskarzinom Ansprechen auf Chemotherapie Überleben median 1-J. 18-Mo FOLFIRINOX (n=171) 11,1 Mo 48,4% 18,6% GEM (n=171) 6,8 Mo 20,6% 6% p < 0, % der Pat. mit Lebermetastasen Conroy et al,, NEJM 2011

32 Unterschiedliche Biologie Metastasen Primärtumor: Systemtherapie weniger kalkulierbar Verschiedene Areale innerhalb einer Metastase sowie im Vgl. zu Primärtumor mit ganz unterschiedlichen genetischen Veränderungen! Therapieansprechen limitiert und wenig kalkulierbar Gerlinger et al,, NEJM 2012

33 Allgemeine Aspekte zur Behandlung von hepatisch metastasierten Tumoren Vorgehen am Beispiel Lebermetastasen beim kolorektalen Karzinom

34 Kopetz et al., JCO 2009 Verbesserung Gesamtüberleben im St. IV

35 Kolorektale Karzinome I.Sasa/Panthermedia Längeres Zeitfenster mit lokoregionärer Erkrankung ( liver-only ) als bei anderen Tumoren (Ausnahme: Neuroendokrine Tumoren) => Lokale/Lokoregionäre Verfahren mit höherer Bedeutung!

36 Kolonrektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel

37 Kolonrektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel

38 Perioperative Therapie bei resektablen Lebermetastasen EORTC Resektion Resektabel: 4 Filiae < 5 cm R n = 330 Primärer Endpunkt: PFS 6 x FOLFOX Resektion 6 x FOLFOX Nordlinger B. et al. Lancet 2008

39 Perioperative Therapie bei resektablen Lebermetastasen EORTC N pts CTx N pts OP Δ im 3-Jahres PFS (OP vs CT peri-op) Hazard Ratio (Konfidenz Intervall) P-Wert Alle Patienten 50% Solitärmet., 80% max. 2 Met % (28.1% vs. 35.4%) 0.79 ( ) P=0.058 Alle auswertbare Patienten % (28.1% vs. 36.2%) 0.77 ( ) P=0.041 Alle resezierten Patienten % (33.2% vs. 42.4%) 0.73 ( ) P=0.025 Nordlinger B. et al. Lancet 2008

40 Kolonrektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel Wenn Systemtherapie präoperativ, dann 5-FU + Oxaliplatin Je limitierter die Metastasierung, desto eher primäre Chirurgie

41 Schmoll et al., Annals of Oncology 2012; 23: Neu: Oktober 2012

42 Kolorektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel

43 Kolorektales Karzinom Lebermetastasen Resektabel Nicht Resektabel 15-20% 80-85% ~22% 5 J.-ÜR 20-50% 5 J.-ÜR 1-2%

44 Langzeitüberleben nach sekundärer Metastasenresektion Adam et al., JCO 2009

45 Ansprechraten bei (perioperativer) Systemtherapie Referenz Regime N ORR R0-Resektion Alberts 2005 FOLFOX % 33,3% Falcone 2007 FOLFIRI % 6% CELIM 2009 FOLFOX + Cetuximab *p < 0,0001 FOLFOXIRI % 15% FOLFIRI + Cetuximab 53 68% 38% 53 57% 30% OPUS 2009* FOLFOX 73 37% 4,1% CRYSTAL 2009* FOLFOX + Cetuximab 61 61% 9,8% FOLFIRI % 1,5% FOLFIRI + Cetuximab Masi 2010 FOLFOXIRI + Bevacizumab BOXER 2010 XELOX + Bevacizumab % 4,3% 57 77% 40% (Leber) 46 78% 20% 26% (gesamt) * nur KRAS-Wildtyp-Patienten

46 Patients (%) Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Chemotherapie-Ansprechen PR (n = 34) Stabilization (n = 39) Progression (n = 58) Yrs => Ansprechen auf Chemotherapie korreliert mit Outcome nach Metastasenresektion Adam R, et al. Ann Surg. 2004

47 Wie lange behandeln? Steatohepatitis (CASH) v.a. Irinotecan Sinusoidales Obstruktionssyndrom ( blue liver ) v.a. Oxaliplatin Bilchik et al. J Clin Oncol 2005, Tannapfel et al. Z Gastroenterol 2008, Vauthey et al., J ClIn OnCol 2006, Aloia et al., J Clin Oncol 2006

48 n=196 Bei Oxaliplatin-induzierter sinusoidaler Dilatation Grad 2 oder 3 (18,1%!): Signifikant kürzeres Gesamtüberleben Tamandl et al. Ann Surg Oncol 2011

49 Anstieg der Morbidität mit der Zyklusdauer keine CTx < 5 Zyklen 6-9 Zyklen > 10 Zyklen Karoui und Nordlinger, Ann Surg 2006

50 Kolorektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel 3-er Kombination: (Chemotherapie ± AK) FOLFOX/XELOX + Bevacizumab FOLFIRI/XELIRI + Bevacizumab FOLFOXIRI FOLFIRI / FOLFOX + Cetuximab/Panitumumab (KRAS WT )

51 Kolorektales Karzinom hepatisch metastasiert National Cancer Institute Primär resektabel Potenziell resektabel Nicht resektabel

52 Zulassungen beim kolorektalen Karzinom Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux ) 2005 Capecitabin (Xeloda ) 2006 Bevacizumab (Avastin ) 2009 Panitumumab (Vectibix ) 2013 Aflibercept (Zaltrap ) 2013 Regorafenib (Stivarga ) (FDA) Neu 2013

53 Verbessererung systemischer Therapieoptionen Saltz 1, 2000 Douillard 2, 2000 Saltz 1, 2000 Douillard 2, 2000 Goldberg 3, 2004 Hurwitz 4, 2004 Saltz 5, 2008 Falcone 6, 2007 Bokemeyer 7, 2011 Van Cutsem 8, FU/LV Bolus 12,6 5-FU/LV Infusion 14,1 IFL 14,8 FOLFIRI (de Gramont oder AIO) 17,4 FOLFOX 19,5 IFL + Bevacizumab 20,3 XELOX/FOLFOX + Bevacizumab 21,3 FOLFOXIRI 22,6 FOLFOX + Cetuximab 22,8* FOLFIRI + Cetuximab 23,5* Douillard 9, 2011 FOLFOX + Panitumumab 23,9* Gesamtüberleben (Monate) *KRAS-wt-Population 1. N Engl J Med 2000; 343:905 14; 2. Lancet 2000; 355:1041 7; 3. J Clin Oncol 2004; 22:23 30; 4. N Engl J Med 2004; 350: ; 5. J Clin Oncol 2008; 26:2013 9; 6. J Clin Oncol 2007; 25:1670 6; 7. Ann Oncol 2011; 22: ; 8. J Clin Oncol 2011; 29:2011 9; 9. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510.

54 Schmoll et al., Annals of Oncology 2012; 23:

55 Zulassungen beim kolorektalen Karzinom Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin EGF-R-Antikörper: K-RAS und (neu) N-RAS prädiktiv 2004 Cetuximab (Erbitux ) 2005 Capecitabin (Xeloda ) 2006 Bevacizumab (Avastin ) 2009 Panitumumab (Vectibix ) 2013 Aflibercept (Zaltrap ) 2013 Regorafenib (Stivarga ) (FDA)

56 Zulassungen beim kolorektalen Karzinom Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Noch kein prädiktiver Biomarker für Anti-VEGF-Therapie Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux ) 2005 Capecitabin (Xeloda ) 2006 Bevacizumab (Avastin ) 2009 Panitumumab (Vectibix ) 2013 Aflibercept (Zaltrap ) 2013 Regorafenib (Stivarga ) (FDA)

57 Behandlungsstrategien bei Lebermetastasen FAZIT Patienten mit Lebermetastasen solider Tumoren sollten interdisziplinär besprochen/behandelt werden (Onkologie, Leberchirurgie, Radiologie, Pathologie u.a.) Sonderstellung neuroendokrine/kolorektale Lebermetastasen: längeres Intervall mit lokoregionärer Erkrankung; hoher Anteil von Patienten mit Langzeitüberleben In selektierten Patienten mit nicht-neuroendokrinen, nicht-kolorektalen Lebermetastasen können lokale Verfahren einschl. Resektion sinnvoll sein. Potentielle Langzeitüberleber sollten identifiziert werden. Kolorektales Karzinom: Perioperative Therapie bei resektablen Lebermetastasen: wenn ja: dann FOLFOX (ESMO: wenn >1Herd oder 1 Herd >2cm) Potentiell resektable Lebermetastasen: sollten identifiziert werden! Ansprechraten durch Systemtherapie >70% (in Studien) Prädiktive Biomarker sind kaum verfügbar und sollten weiter entwickelt werden.

58 Wer lokal? Wer regional? Wer systemisch? Wer kombiniert?

59 Was ist intensivierte Onkologische Therapie? Systemisch Lokal Intensivierte Onkologische Therapie = Interdisziplinär Regional