Endo Linz Interdisziplinäres Management Leber KLINIKUM WELS GRIESKIRCHEN. Knifflige Fälle

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1 KLINIKUM WELS GRIESKIRCHEN Endo Linz 2013 Interdisziplinäres Management Leber Knifflige Fälle

2 Fallbeispiel 47 Jahre, weiblich 01/2007 Polypektomie (Excision) Adenocarcinom G3 T3 NX R1 02/2007 Adenokarzinom des Rectum (unteres DriVel) mit Filiae hepaxs Abdominoperitoneale RectumamputaXon G3 T3 N2 (11/24) M1 3 Lebermetastasen 1 zentral rechter LL (DM 3,3cm), Segment 4a (19mm), Segment 5/6 (1cm) Keine Begleiterkrankungen

3 Interdisziplinäres Tumorboard- Tumorverkleinerung (1) neoadj. Chemotherapie Systemische CT vom 9.3 bis Zyklen FOLFOX 4 Re Staging: keine neuen Läsionen! ParXelle und tws. kompleve Remission der Indikatorlaesionen!

4 Geplante Leberresektion funktionelle Leberreseve (2) CT Volumetrie des li. verbleibenden LL Lebergesamtvolumen 1352 cm 2 erwartendes Restlebervolumen li FLR 247 cm 2 (18%) (3) 08/2007 Pfortader EmbolisaXon rechts (4) CT Volumetriekontrolle 09/07

5 Pfortader-Embolisation 08/2007 Volumetrie 08/2007 linker LL 247 cm 2 (18%) Volumetrie linker LL 360 cm2 (27% Volumenzunahme 50 %

6 Leberresektion, Histologie, Verlauf (5) erweiterte Hemihepatektomie rechts, atypische ResekXon links (3 mm Adenom) Histologie: mulxple Lebermetastasen subtotaler Tumornekrose (6) adjuvant 2 Zyklen FOLFOX (7) 05/2008 KlemmenresekXon bei solitärer Lungenfiliae (8) 09/2008 mulxple Lungenfiliae (9) PalliaXve Chemotherpie Douillar Schema bis 03/2009, K RAS mut. Tumorprogredienz verstorben

7 Entscheidungsfindung bei Metastasierung Primäre OP mit/ohne perioperaxve CTx Interdisziplinäres Tumorboard RFA radiofrequenzablaxo LITT laser induced thermotherapy SIRT selecxv internal radiaxon therapy HAI hepaxc arterial infusion Neoadj. CTx PVE Sekundäre OP? PalliaXve Chemotherapie

8 Incidenz CRC / Verlauf Incidence: number ,8% mortality: number ,2/ Globocan % bei CRC Lebermetastasen % nicht resektabel % resektabel % nie resektabel % potenxell resektabel Neoadjuvante Chemotherapie PfortaderembolisaXon ZweizeiXge ResekXon kombinierte TumorablaXve Verfahren 5 Jahresüberleben 1 2 % 5 Jahresüerleben %

9 Consensus of the European working group on CRC liver metastases ECMTG Liver metastasen Borderline resectable resectable Oncological > 1 > 4 LM size > 5 cm synchrone CRC LM primary LN posixve CEA + unresectable and never likely to be resectable Neoadj. CTx Liver resecxon technically difficult close to all hepaxc veins close to both portal branches Neoadj. chemotherapy + biologics LiverresecXon if sufficient response PalliaXve chemotherapy + biologics Nordlinger B, et al.

10 EPOC: periop FOLFOX 4 + Chirurgie versus Chirurgie bei primär resektablen Lebermetastasen (EORTC 40983) 2008 n = 364 mit bis 4 resezierbaren Lebermetastasen (09/00 07/04) 182 Chirurgie allein 182 perioperaxv FOLFOX 4 (6 Zyklen prae/post OP) + Chirurgie Response to preoperaxve chemotherapy n=171 (RECIST) complete response 4 (3%) ParXal response 63 (40%) primary endpoint = PFS Stable disease 60 (38 %) Progressive disease 11 (7 %) periopct surgery resected 151 (83 %) 152 (84 %) complicaxon rate / s. 25 % 16 % mortality / n.s. 1 death 2 death nontherap. laparotomy 5 % (8/159) 11 % (18/170) Nordlinger B, et al. Lancet

11 Resectable paxents: PFS improved by perioperaxv chemotherapy / EORTC J. PFS. +9,2 % Rezidivrisiko: 27 % gesenkt N pts periopct N pts surgery % difference in 3 y PFS All paxents % (28.1 to 35.4%) All eligible ,1 % (28.1 to 36.2%) All resected ,2 % (33,2 to 42,4%) P value P=0,058 p=o,o41 P=0,025 latest update may 2009 median follow up 8.5 y % difference in 5 y PFS p=0,058 (28 to 35%) P= 0,026 Nordlinger B, et al. Lancet and ASCO 2009.

12 EORTC 40983: perioperative Chemotherapie mit FOLFOX 4 und Chirurgie versus Chirurgie bei primär resektablen Lebermetastasen All resected paxents HR= 0.73; CI: , p=0.025 PeriOpCT PFS + 9.2% nach 3 a Surgery 42.4% 33.2% PFS (years)) O N Number of patients at risk : Nordlinger B, et al. Lancet

13 EORTC 40983: Long-term survival results (ASCO 2012) liver metastases intergroup randomized phase III study / Median follow up: 8.5 years periop Chemotherapy mit FOLFOX4 verbessert das PFS, aber nicht signifikant das OS pts in periopcht pts in Surgery all paxents deaths 221 (61%) Causes of death cancer relapse complicaxon 2 2 other causes unknown 4 2 5year OS rate 51,2 % 47,8 % OS 5 year p=0,34 Nordlinger B, et al ASCO 2012.

14 CELIM: Tumour response and resectability of of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab / rand. phase 2 trial Lancet Oncol 2010; 11: G Folbrecht, T Grünberger, W Beckstein, H R Raab, F. Lodrick et al PaXenten: nicht resektable Lebermetastasen ( ) technisch nicht resektabel > 5 Metastasen Primär. Endpunkt = Tumorresponse RECIST) Sekundär. Endpunkt: RO resecxonrate, PFS und OS 111 pts Phase II 55 pts: FOLFOX 6 + Cet 8 Zyklen(4 Mo) 56 pts: FOLFIRI + Cet 8 Zyklen (4 Mo) OP OP Gunnar Folprecht, Thomas Gruenberger, Wolf O Bechstein ASCO 2009

15 CELIM: Response to treatment and Tumour resecxon Complete response + parxal response IntenXon to treat N=106 Treatment groups Folfox6+ Cetuximab N=53 Folfiri+ Cetuximab N=53 KRAS wt N=67 TU KRAS status KRAS mut N=27 66 (62%) 36 (68%) 30 (57%) 47 (70%) 11 (41%) p value 0,23 0,0080 Stable disease 31 (29%) 15 (28%) 16 (21%) Progressive disease 9 (8%) 2 (4%) 7(13%) RO resecxon 36 (34%) 20 (38%) 16 (30%) R0,R1, and/or RFA 49 (46%) 26(49%) 23 (43%) 60 % Gunnar Folprecht, Thomas Gruenberger, Wolf O Bechstein ASCO 2009

16 CELIM: Resectability according to blinded assessment by 7 surgeons Before Erbitux + CT Ater Erbitux + CT 32 % 60 % Erbitux + CT increases resctability in paxents with livermetastases: p<0,01

17 Bevacizumab, Capecitabine, and OxaliplaXn As Neoadjuvant Therapy for PaXents With PotenXally Curable MetastaXc Colorectal Cancer JCO 2008 B Gruenberger, D Tamandl, J Schueller, JCO Borderline resektable PaXenten Primär nicht resektable Metastasen (PVE) Metastasen in Kontakt mit Portalvenen oder Lebervenen 1 oder mehr Risikofaktoren für frühes Rezidiv Synchrone Metastasen Metastasen > 5cm > 1 Metastase LK pos. Primärtumor CEA ++

18 Bevacizumab plus XELOX as neoadjuvant Therapy for PaXents with borderline` resectable paxents 5 Zyklen XELOX plus AvasXn alle 2 Wochen AvasXn am Tag 1 plus Xeloda am Tag 1 7 plus OxaliplaXn am Tag 1 6. Zyklus von XELOX ohne AvasXn LeberresekXon AvasXn plus XELOX 5 Wochen nach OP für 6 Zyklen A A A A A OperaXon A A A A A A XELOX Keine Behandlung B. Grünberger et al, JCO 2008

19 Bevacizumab plus XELOX efficacy n (%) Complete Response (pathologically) 5 (9%) PR 36 (64%) SD 12 (21%) PD 3 (6%) Total 56 (100%) ORR: 73 % B. Grünberger et al, JCO 2008

20 SystemaXc Review of Randomized and Nonrandomized Trials of the Clinical Response and Outcomes of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy for Resectable Colorectal Liver Metastases Chua TC, Saxena A, Liauw W, Kokandi A, Morris L, Ann Surg Oncol 23 studies level I 1 (phase III rand. contr. trial) level II 3 (phase II studies) level III 19 (observaxon studies) Neoadjuvant CTx Reponse to Treatment 2010 N= paxents N cycles DuraXon months Radiological response % 14 studies Pathological response % complete parxal stable progress complete parxal Median % 6 4 4% 52% 26% 15% 9% 36% range ORR (complete/parxal) 64% Chua TC,et al, Ann Surg Oncol (2010)

21 SystemaXc Review of Randomized and Nonrandomized Trials of the Clinical Response and Outcomes of Neoadjuvant Systemic Chemotherapy for Resectable Colorectal Liver Metastases 23 studies level I level II level III resecxon RO % PerioperaXve and survival outcomes major >3 seg Hepatectomy Chua TC, Saxena A, Liauw W, Kokandi A, Morris L, Ann Surg Oncol (2010) 2010 N = pts Periop. morbidity Periop. Mortality DFS months OS months median 93% 68% 27% 2% range

22 Portal Vein EmbolisaXon present status and future perspecxves of preoperaxve PVE Hai Lui, Shaihong, American Journal of Surgery 2009 IndikaXon: verbleibende Restlebervolumen < 25 % (normaler Leber in 2 Segmenten) verbleibende Restlebervolumen < 31% 40 % (chron. stabiler Lebererkrankung oder hochdosis CTx) Versagen der PVE: Diabetes mellitus vasculäre Rekanalisierung chron. Lebererkrankung

23 PreoperaXve portal vein embolizaxon for major liver resecxon: a metaanalysis / Ann Surg publicaxons N = 1088 pts planned hepatectomy transient liver failure acute liver failure death 1088 PVE 85 % (n=930) 2,5 % (n=23) 0,8 % (n=7) non resecxon inadequate hypertrophy severe progression extrahepaxc spread altered treatmen laparotomy non resecxon n=158 / 15% n=18 /11% n=43 n=35 n=24 n=27 Abulkhir A, Limongelli P, Healey AJ, Ann Surg 2008

24 Zusammenfassung interdisziplinäres Management Leber bei metastasierten CRC mulxdisziplinäres Tumorboard: Entscheidung über das Behandlungsziel Heilung, Verlängerung des Überleben prim. und sek. ResekXon, neoadj.ctx Grundlage: PaXentendaten, Tumorbiologie, Bildgebung bei angestrebter sek. ResekXon primär die effekxvste KombinaXonstherapie OperaXon sobald ResekXon möglich (opxmales Xming 2 4 Monate) keine Verbesserung der Response durch prolongierte Therapie CR ist kein Therapieziel Einsatz aggressiver intervenxoneller / chirurgischer Verfahren PortalvenenembolisaXon event. zweizeixge ResekXon KombinaXon mit ablaxven Verfahren RFA,LITT HAI, Radiotherapie

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26 NCCN Guidelines 2013 (NaXonal Comprehensive Cancer Network) TREATMENT Resectable synchronous liver metastases neoadjuvant therapy (for 2.3 months) Folfox or CAPOX or FOLFIRI with or without bevacizimab Folfox or CAPOX or FOLFIRI plus cetuximab or panitumumab (KRASwt) FOLFIRI TREATMENT Unresectable synchronous liver metastases Folfox or CAPOX or FOLFIRI with or without bevacizimab Folfox or CAPOX or FOLFIRI plus cetuximab or panitumumab (KRASwt) FOLFIRI Re evalua`on for conversion Converted > Resec`on Adjuvant CTx (advanced disease)

27 Review and Meta Analysis Chemotherapy Before Liver ResecXon of Colorectal Metastases Kuno Lehmann, MD, Andreas Rickenbacher, MD, Annals of Surgery 2012 RcT: Downsizing Unresectable Liver Metastases by Chemotherapy CELIM Folprecht, 2009 OPUS Bokemeyer, 2009 No16966 Saltz, 2008 CRYSTAL VanCutsem 2009 PRIME Douillard 2010 Response rate % n Regime CR PR SD PD 111 CET + OX/IRI 338 CET FOLFOX 1401 BEV FOLFOX 1198 CET FOLFIRI 1183 PAN FOLFOX Resec`on rate % ,7 % not available 8,4 % 0, % %