Kolonkarzinom: Targeted Therapie

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1 Kolonkarzinom: Integration der Targeted Targeted Therapie in interdisziplinäre Therapieansätze Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München

2 Kolorektales Karzinom: Epidemiologie Zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland Neuerkrankungen pro Jahr Menschen sterben pro Jahr an den Folgen Mittleres Erkrankungsalter 70 Jahre Metastasierung bei 40-50% der Patienten 85% Lebermetastasen Primäre Resektabilität in 15% der Fälle

3 Zielgerichtete Therapie targeted therapy Zugelassen für die Therapie des mkrk: Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin ) Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux ) Panitumumab (Vectibix )

4 Metastasierungsmuster primär resektable Lebermetastasen potentiell resektable Lebermetastasen überwiegend resektable Lebermetastasen wahrscheinlich nie resektable Lebermetastasen (nur Leber) (nur Leber) (nur Leber) primäre Resektion neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Operation palliative Chemo

5 Entscheidungsfindung bei Metastasierung Primäre OP Staging CT MRT ggf. PET Multidisziplinäres Tumorboard Alternative RFA lokoregionäre LITT Verfahren SIRT Primäre Chemo Sekundäre OP? Palliative Chemotherapie

6 Metastasierte Erkrankung Patient potentiell kurabel? ja nein Therapieziele Therapieziele ORR PFS OS QOL Perform. Status Symptomatik Progressionskinetik

7 Bevacizumab verlängert PFS und Überleben IFL plus Avastin versus IFL + Plazebo Progressionsfreies Überleben (PFS) Medianes PFS 6.2 vs 10.6 Monate ΔPFS = 4.4 Monate HR = 0.54, p< IFL plus Avastin versus IFL + Plazebo Überleben (OS) Medianes Überleben 15.6 vs 20.3 Monate ΔOS = 4.7 Monate HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

8 Angiogener Stimulus Bedeutung in der Tumorentwicklung Kleiner Tumor (1 2mm) avaskulär ruhende Zellen Größerer Tumor vaskulär metastatisches Potenzial Angiogener Stimulus induziert Überexpression pro-angiogener Signale, wie VEGF Nach Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401 10

9 Die Gefäßneubildung fördert das Wachstum des Tumors und erhöht das Risiko der Metastasierung Bevacizumab hemmt die Gefäßneubildung Gefäßneubildung Hemmung von: Tumorwachstum Metastasierung Tumorzelle

10 Effekt von Bevacizumab auf die Gefäßarchitektur Avastin normal abnormal reduziert interstitiellen Druck Gefäßdichte modifiziert steigert Transport von Medikamenten zum Tumor Jain RK. Nat Med 2001;7:987 9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145 7 Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731 6

11 Bevacizumab: : Häufigste Nebenwirkungen Hypertonus (häufigste Nebenwirkung) Grad 1-3: 16-22% Grad 3: 11-16% Behandlung durch orale Antihypertensiva (ACE-Hemmer) Ernstzunehmende Nebenwirkungen sind: Blutungen Grad 3-4: 3 2-5% GI-Perforation: <1-2% Arterielle Thromboembolie : 3-5% 3 (komorbide Patienten ~10%) Hurwitz et al. NEJM 2004 Kabbinavar JCO 2007

12 Antiangiogenese Therapiestrategie beim metastasierten KRK Bevacizumab (Avastin ) Monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) Hemmt die Tumor-Neoangiogenese Senkt den interstitiellen Druck im Tumor Größte Wirkung in der Verlängerung von PFS und OS Prädiktive Faktoren für das Ansprechen bisher nicht definiert

13 Metastasierte Erkrankung Patient potentiell kurabel? ja nein Therapieziele Therapieziele ORR PFS OS QOL Performance Status Symptomatik Progressionskinetik

14 85% der Lebermetastasen sind primär nicht resektabel Notwendigkeit einer Konversionstherapie

15 Konversionstherapie Nordlinger B, Eur J Cancer 2007

16 Ziele der präoperativen Chemotherapie Downsizing der Lebermetastasen Verbesserung der Resektabilität (R0 ) Einsparung von Leberparenchym Reduktion der mikroskopischen Lebermetastasierung

17 Post-Op Prognosefaktoren bei Lebermetastasen R0 Resektion R1-2 2 Resektion Debulking Keine Resektion

18 Einführung effektiver Konversionstherapien 70 RR (%) 64-72%? % 5-FU FU/FA % 10% 17-25% FOLFIRI oder FOLFOX FOLFIRINOX (Phase II-III) + Cetuximab + Bevacizumab? 0

19 Überleben in Abhängigkeit vom Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie bei multiplen Metastasen Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:

20 Heilungsrate nach sekundärer Resektion 5-J-Überleben nach sekundärer Resektion 33% bei 148 resezierten Patienten Heilungsrate = 16% Definition: DFS>5 Jahre Patienten mit primär nicht resektablen Lebermetastasen Adam R JCO 2009

21 EGF-Rezeptor Rezeptor: wichtige Zielstruktur in der Tumortherapie Monoklonale AK blockieren die Liganden-Bindung Monoklonale AK Cetuximab Panitumumab

22 22 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis Aktivierung der downstream Signaltransduktion induziert Resistenz gegen EGFR MoAB EGFR MoAB EGFR PI-3K Mut Src Act Fak PTEN Mut /Inactivaed Ras Mut Raf Mut aktivierende Mutationen Codons 12, 13 (90%) Codons 61, 63 (10%) MEK Survival Pathway Akt Mut Erk Proliferativer Pathway 40% CRC mutiert 40% CRC mutiert Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005

23 Aktivierende KRAS-Mutationen KRAS Mutation - >90% in Codon 12 und 13 - Seltener in Codon 61 und 146 Routine prüft nur Codon 12 und 13! Art der Mutation: Keine klare Datenlage über den Einfluss der Art der Mutation Welche Tumormanifestation soll untersucht werden? Primarius und Metastase stimmen in >98% überein Astrid Lièvre, et al JCO 2008 ASCO guidelines (Allegra et al. JCO 2009)

24 Panitumumab effektiv nur bei KRAS Wildtyp R Panitumumab Best supportive care (BSC) Amado ECCO 2007

25 CRYSTAL Studie: 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status R n=1198 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab KRAS-WT KRAS-Mut Van Cutsem E et al, ASCO 2008

26 CRYSTAL Studie: 45% der Patienten auswertbar für den KRAS-Status R n=1198 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab Endpunkte (nur KRAS WT): - PFS 8,4 vs 9,9 (0,0012)* -OS 20,0 vs 23,5 (0,0094)* Van Cutsem E, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6077

27 CELIM-Studie Studie: nicht resektable Lebermetastasen technisch nicht resektabel und/oder 5 Lebermetastasen FOLFOX6 + Cetuximab 8 Zyklen (4 Mo) 8 Zyklen (4 Mo) FOLFIRI + Cetuximab 8 Zyklen (4 Mo) 8 Zyklen (4 Mo) OP OP Phase II Primärer Endpunkt = ORR n = 111 Folprecht G, et al. ASCO GI 2009

28 CELIM-Studie Studie: Primär nicht resektable Lebermetastasen FOLFOX + Cetuximab FOLFIRI + Cetuximab Alle Pat. N ORR (%) confirmed R0/R1, RFA (%) R0-Resektionen (%) Postoperative Mortalität 3.6% ORR: KRAS WT 70%,, KRAS Mut 43% Folprecht G, et al. ASCO GI 2009

29 Erbitux-assoziiertes Exanthem Korrelation mit der Responserate und Überleben Akneiformes oder makulopapulöses Exanthem Exanthem vorhanden ORR 38% Kein Exanthem ORR 8% (p=0.001) Lenz H-J, et al. ASCO #3510, 2004

30 Effektivität von Cetuximab plus Chemotherapie Resultate aus klinischen Studien bei Patienten mit KRAS-WT Tumoren Referenz Regime n ORR Δ CRYSTAL 2009 FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab % 59% 16% OPUS 2009 FOLFOX FOLFOX + Cetuximab % 61% 24% CELIM 2009 FOLFOX or FOLFIRI + Cetuximab % Ein KRAS Wild-typ ist eine notwendige, aber nicht ausreichende Voraussetzung für den Nutzen der EGFR-Inhibitoren

31 31 BMS-ASCO-CRC-Therapy-Ellis EGFR-vermittelte Signaltransduktion EGFR MoAb EGFR PI-3K Mut Src Act Fak Ras Mut Häufigkeit PTEN Mut /inactivated Raf Mut EGFR aktivierende Mut. <1% MEK EGFR Genkopie 15-51% Akt Mut Erk KRAS-Mutation 30-40% BRAF-Mutation 4-14% PTEN-Verlust 41%, 42% PIK3CA-Mutation 13%, 18% Nucleus Camp et al, Clin Cancer Res 2005

32 Therapieentscheidungen beim mcrc Potentiell resektable Metastasen diffuse Metastasierung symptomatische, rasch progrediente Erkrankung diffuse Metastasierung guter PFS geringe Progression ORR ORR,, PFS, OS PFS, OS, QOL Schmoll, ASCO 2007

33 Wahl der targeted Therapy Analyse der KRAS-Mutation 40% Mutation 60% Wildtyp Bevacizumab 1st- / 2nd-line Bevacizumab 1st- / 2nd-line Cetuximab 1st- / 2nd-line Panitumumab 3rd-line PFS ORR

34 Perspektive Krebspatienten Selektion therapiegeeigneter Krebspatienten Selektion therapiegeeigneter Krebspatienten nach Zielstruktur Individualisierte Krebstherapie

35 Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit!