Facharztprüfung Innere Medizin

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1 unversum InnereMedizin Österreichische Gesellschaft für Innere Medizin 4/2007 Facharztprüfung Innere Medizin Univ.-Prof. Prim. Dr. Josef Thaler IV. Interne Abteilung (Onkologie Hämatologie Immunologie), Klinikum Kreuzschwestern Wels Das kolorektale Karzinom In Österreich erkranken jährlich über Patienten an einem kolorektalen Karzinom. Entscheidend für die Prognose und die Therapieoptionen ist das Ausbreitungsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. Durch optimalen Einsatz von Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie können heute etwa 50 % der Patienten geheilt werden, im fortgeschrittenen Stadium sind eine Palliation und eine beträchtliche Überlebensverlängerung möglich. Epidemiologie und Prävention In Österreich erkranken jährlich über Patienten an einem kolorektalen Karzinom. Das entspricht einer jährlichen Inzidenz zwischen 50 und 60 pro Einwohnern oder 15 % aller Krebsneuerkrankungen. Der Häufigkeitsgipfel liegt beim Alter von 65 Jahren. Während die Mortalität sinkt, steigt die Inzidenz in Europa in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich an. Primäre Prävention: Ernährung: viel Obst/Gemüse und Vollkornprodukte körperliche Aktivität (Ausdauer: > 3 x/woche) Reduktion des Körpergewichts (BMI < 25) Früherkennung ( Vorsorgeuntersuchungen): jährliche Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl (Hämoccult-Test) ab dem 40. Lebensjahr Koloskopie ab dem 50. Lebensjahr alle 7 10 Jahre bei erhöhtem Risiko (Colitis ulcerosa, familiäre Belastung, genetische Syndrome) entsprechend früher und häufiger. Anamnese Die häufigsten Symptome sind Bauchschmerzen, Änderungen der Stuhlgewohnheiten, Anämie (Fe-Mangel) Blutung, Schwäche und Gewichtsverlust. Diagnose und Stadieneinteilung Die Diagnose wird meist auf der Basis einer der o. g. Symptome oder heute immer häufiger im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen gestellt. Zur Gewebsgewinnung und damit zur histopathologischen Diagnose führen üblicherweise Rekto- oder Koloskopie. Zur Feststellung der Tumorausbreitung (Staging) dienen Ultraschall, Computertomographie und bei Rektumkarzinomen MRI und/oder Endosonographie. Die Tumorausbreitung (klinisch, pathologisch) erfolgt auf Basis der TNM-Klassifikation heute nach der UICC-Stadieneinteilung I IV (> Abb. 1). Therapie Entscheidend für die Prognose und die Therapieoptionen ist das Ausbreitungsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. Dies ist in einem schematischen Überblick in > Abbildung 1 dargestellt. Lokoregionale Stadien (UICC I III): Die Operation mit kurativem Ziel steht im Zentrum des therapeutischen Vorgehens in diesen lokoregionalen Stadien. Zur Verbesserung der Heilungschancen wird die Chirurgie in den Stadien II und III durch (neo-)adjuvante Therapiemaßnahmen ergänzt. 1

2 unversum InnereMedizin Facharztprüfung Innere Medizin Mukosa Submukosa Dammwand Subserosa Lymphknoten Metastasen 5-Jahres-Überleben (%) Stadium: Dukes/UICC dium III des Kolonkarzinoms. Nachfolgende Untersuchungen bestätigten die ersten Ergebnisse. Mit einer 6-monatigen 5- FU/LV-Therapie kann die Rezidivrate um % gesenkt und das 5-Jahres-Überleben um % gesteigert werden. Der zusätzliche Effekt von Oxaliplatin konnte erst kürzlich durch 2 große Studien bestätigt werden (eine schematische Übersicht dazu zeigt > Abb. 2). Damit ist im Stadium III (Dukes C) der derzeitige Standard die Kombination von 5-FU/LV/Oxaliplatin (FOLFOX). Bei Risiko für höhere Toxizität oder sonstige Kontraindikationen gegen Oxaliplatin stellen 5-FU/LV (De-Gramont-Schema) oder Capecitabine Therapiealternativen dar. Stadium I: T1 T2, N0, M0; Stadium III: jedes T, N1 N2, M0, Abbildung 1: Kolorektales Karzinom: Stadium und Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren Kolonkarzinom, Stadium II Im Stadium II beträgt die Rezidivrate mit alleiniger Operation nur %, ein zusätzlicher Effekt der Chemotherapie ist daher schwer belegbar. Die absolute Reduktion des Rezidivrisikos durch eine 5- FU-hältige Chemotherapie beträgt 3 5 % mit einem grenzwertig signifikanten Überlebensgewinn von 1 5 %. Es wird daher eine adjuvante Chemotherapie nicht standardmäßig für alle Patienten im Stadium II empfohlen. Nach den ASCO-Empfehlungen 2004 sollte eine adjuvante Chemotherapie im Stadium II in bestimmten Risikosituationen (Perforation, T4-Stadium, G3- Tumor, < 13 Lymphknoten, Angioinvasion) mit dem Patienten diskutiert werden. Persönlich sehe ich die Datenlage für ausreichend, um Patienten mit einem dieser Risikofaktoren und fehlenden Komorbiditäten zu einer Behandlung mit 5-FU/LV (De-Gramont-Schema) oder Capecitabine zu raten. Stadium II: T3 T4, N0, M0 Stadium IV: jedes T und N, M1 Patienten durch Moertel und Mitarbeiter im Jahr 1990 wurde die adjuvante Chemotherapie mit 5-FU zum Standard im Sta- Rektumkarzinom, Stadien II und III rezidivfreies Überleben Beim Rektumkarzinom besteht neben dem Risiko der Fernmetastasierung das besondere Problem des Lokalrezidivs. In konsekutiven Studien konnte gezeigt werden, dass durch eine postoperative Strahlentherapie die Lokalrezidivrate, durch die adjuvante Chemotherapie die Fernmetas- + Oxaliplatin: 8 % + 5-FU: 20 % Operation Kolonkarzinom, Stadium III Mit der Veröffentlichung der amerikanischen Intergroup-Studie an über 900 Abbildung 2: Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) 2

3 Facharztprüfung Innere Medizin Positiver Einfluss der Chemotherapie auf die Lebensqualität: Das Thema Lebensqualität ist in der palliativen Situation von höchster Bedeutung. Studien aus den 80er Jahren konnten bereits zeigen, dass praktisch alle Patienten mit objektivem Ansprechen (partielle + komplette Remission) unter Chemotherapie mit 5-FU auch eine subjektive Besserung ihres Befindens berichteten. Dazu zeigten aber auch zwei Drittel der Patienten mit stabiler Erkrankung und sogar ein kleiner Teil der Patienunversum InnereMedizin tasierungsrate gesenkt werden können. Bereits Anfang der 90er Jahre konnte deshalb die kombinierte Radiochemotherapie (RCT) mit 5-FU (am besten als kontinuierliche Infusion appliziert) als Standard in der adjuvanten Therapie für die Stadien II + III etabliert werden. Ausgehend von den Ergebnissen bei primär inoperablen Patienten wurde besonders von europäischen Arbeitsgruppen die neoadjuvante Radiotherapie und Radiochemotherapie bei Patienten mit operablen Rektumkarzinomen entwickelt. Jüngste Daten belegen klar, dass die neoadjuvante der adjuvanten RCT hinsichtlich Lokalrezidivrate und auch hinsichtlich Toxizität überlegen ist. frühe Wirkung kontinuierliche Wirkung Abbildung 3: Illustrativer Wirkmechanismus von Bevacizumab: Rückbildung bestehender Tumorgefäße (links im Bild), Normalisierung überlebender Gefäße (Bild Mitte), Hemmung der Gefäßneubildung (rechts im Bild) Zusammenfassend kann man festhalten dass für Patienten mit Rektumkarzinom im klinischen Stadium T3, T4 die neoadjuvante RCT (RT) gefolgt von Operation und adjuvanter Chemotherapie die heutige Standardtherapie darstellt. Das kolorektale Karzinom im Metastasenstadium (Stadium IV) Chirurgische Resektion und ablative Verfahren für die überwiegende Mehrzahl aller Patienten mit kolorektalem Karzinom im Metastasenstadium der Therapieansatz palliativ ist. Die wirksamsten Chemotherapeutika beim kolorektalen Karzinom sind das seit über 30 Jahren in dieser Indikation etablierte 5-Fluorouracil (5-FU) sowie die neueren Substanzen Irinotecan (CPT-11) und Oxaliplatin mit einer objektiven Ansprechrate um 20 % im jeweiligen Einsatz als Monotherapie. Im Unterschied zu fast allen anderen Malignomen kann beim kolorektalen Karzinom mit resektablen Lebermetastasen durch die alleinige chirurgische Entfernung und/oder ablative Verfahren in % eine Kuration erzielt werden. In vorwiegend retrospektiven Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass bei isolierter Lebermetastasierung, die primär als nicht-resektabel eingestuft wurde, nach einer systemischen Chemotherapie bei einem Teil der Patienten die chirurgische Entfernung möglich wurde. Diese Patienten hatten in der Folge ein ähnliches Langzeitergebnis wie die primär resektablen. Insgesamt sollte daher im Stadium IV mit isoliertem Organbefall (Leber > Lunge > andere) immer die Möglichkeit einer radikalen chirurgischen Resektabilität geprüft werden. Palliative Chemotherapie Ein kurativer Ansatz ist leider nur bei 5 10 % aller Patienten möglich, so dass Best Supportive Care 5-FU/LV 5-FU/LV/Irinotecan 5-FU/LV/Oxaliplatin + Antikörper Anti-VEGF: Bevacizumab Anti-EGFR: Cetuximab, Panitumumab Monate (median) Abbildung 4: Mittleres Überleben beim metastasierenden Kolorektalkarzinom 3

4 Facharztprüfung Innere Medizin unversum InnereMedizin ten mit progredienter Erkrankung eine subjektive Besserung. Neuere Untersuchungen mit modernen Instrumenten zur Messung der Lebensqualität, z. B. EORTC-C30-Fragebogen, bestätigen diese Ergebnisse. Daraus lässt sich schließen, dass nicht nur die Patienten mit objektivem Ansprechen, sondern auch ein zusätzlicher, ähnlich großer Anteil der Patienten durch die Krankheitsstabilisierung von der Chemotherapie im Sinne einer Palliation profitieren. Überlebensvorteil durch Chemotherapie: Mehrere prospektiv-randomisierte Studien konnten zeigen, dass eine 5-FUhältige Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen supportiven Therapie das Überleben signifikant verlängern kann. Durch die Sequenz der modernen Kombinationen 5-FU/LV/Irinotecan und 5- FU/LV/Oxaliplatin können heute mittlere Überlebenszeiten von ca. 20 Monaten erreicht werden, durch den zusätzlichen Einsatz monoklonaler Antikörper kann die 2-Jahres-Schwelle überschritten werden (> Abb. 4). Antikörpertherapie Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern hat in den letzten Jahren die Behandlungsmöglichkeiten des kolorektalen Karzinoms entscheidend verbessert. Nachfolgend eine Übersicht derzeit verwendeter Antikörper mit Wirkprinzip und wichtigsten Daten zur klinischen Wirksamkeit. Rezeptormoleküle und Wachstumsfaktoren: Die Funktion und das Wachstum normaler Körperzellen werden durch Wachstumsfaktoren über Rezeptormoleküle reguliert. Wie in Abbildung 5 dargestellt, führt die Bindung des Wachstumsfaktors an den extrazellulären Anteil des Rezeptors zum Zusammenrücken der beiden Dimere des Rezeptors und damit zur Aktivierung der Tyrosinkinase (TK) am intrazellulären Anteil des Rezeptors. Durch diese aktivierte TK werden weitere intrazelluläre Signalwege und in der Folge verschiedene Zellfunktionen beeinflusst. Fehlsteuerungen solcher Signalwege bei Krebszellen tragen wesentlich zum Wachstum und zur Ausbreitung der Krebserkrankung bei. Abbildung 6: Hemmung der Signaltransduktion durch einen Antikörper (AK) am extrazellulären Teil eines Rezeptors Antikörper gegen Rezeptormoleküle Zellmembran Cetuximab, Panitumumab: Durch monoklonale Antikörper wird in der Krebstherapie ganz gezielt versucht, die fehlgesteuerten und meistens dadurch aktivierten Signalwege zu blockieren. Aktivierung der Kinase (TK) Weitere Signaltransduktion Zellmembran Tumorwachstum und Metastasierung Abbildung 5: Signaltransduktion durch Aktivierung am extrazellulären Teil eines Rezeptors (R) durch einen Wachstumsfaktor (WF) Aktivierung der Kinase (TK) Weitere Signaltransduktion Tumorwachstum und Metastsierung Ein typisches Beispiel einer solchen Blockade ist in Abbildung 6 schematisch dargestellt. Der Antikörper bindet an den extrazellulären Anteil des Rezeptors, verhindert damit das Andocken des Wachstumsfaktors und damit auch die Aktivierung der intrazellulären TK. Beim kolorektalen Karzinom ist der epi- 4

5 Facharztprüfung Innere Medizin unversum InnereMedizin dermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) in % verstärkt exprimiert. Die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab blockieren diesen Rezeptor und führen bei einem Teil der Patienten selbst bei Versagen aller sonstigen Therapiemaßnahmen für eine bestimmte Zeit zu einer Tumorkontrolle. Cetuximab ist bereits Teil der Standardtherapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms, Panitumumab wird demnächst in Österreich verfügbar sein. Als Nebenwirkungen dieser Antikörper sind selten allergische Reaktionen und Diarrhö, regelmäßig akneiforme Hautreaktionen zu beobachten. Interessant dabei ist, dass das Auftreten von Hautreaktionen (> Abb. 7) mit dem Tumoransprechen korreliert. Antikörper gegen Angiogenese Bevacizumab: Für das Tumorwachstum ist die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) wichtig. Die Angiogenese wird entscheidend durch den VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) stimuliert. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet sich spezifisch an den VEGF, so dass dieser Wachstumsfaktor den VEGF-Rezeptor nicht stimulieren kann und damit die Angiogenese blockiert ist. Beim metastasierenden kolorektalen Karzinom konnte gezeigt werden, dass Bevacizumab die Wirksamkeit der verschiedenen etablierten Chemotherapien deutlich steigern kann. Dieser Antikörper wird daher routinemäßig in der Erstlinien- oder Zweitlinientherapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt. Als Nebenwirkungen dieses Antikörpers sind eine Hypertonie, allergische Reaktionen und Darmperforationen (selten) zu beobachten. Durch entsprechenden Abstand (4 bis 6 Wochen) von der Antikörpergabe können Wundheilungsstörungen und Komplikationen nach chirurgischen Eingriffen gering gehalten werden. steht heute eine Reihe von Optionen zur Verfügung. Die besten Ergebnisse in der Primärtherapie wurden durch eine Kombinationstherapie mit FU/LV/Irinotecan (FOLFIRI) oder FU/LV/Oxaliplatin (FOLFOX) kombiniert mit dem Antikörper Bevacizumab gezeigt. Eine Monotherapie kommt bei zu hohem Risikoprofil für eine Kombination, bei striktem Patientenwunsch für eine orale Therapie oder bei langsam progredienter Erkrankung in Frage. Für die Zweit- oder folgenden Therapien steht dann die jeweils andere Kombination, bei Irinotecan-Versagen zusätzlich der Antikörper Cetuximab zur Verfügung. Damit kann heute ein mittleres Überleben von > 2 Jahren mit akzeptabler Lebensqualität erreicht werden (> Abb. 4). Nachsorge Die internationalen Empfehlungen zur Nachsorge beim kolorektalen Karzinom zeigen eine beträchtliche Varianz. Die Möglichkeit einer kurativen Resektion auch im Metastasenstadium hat insgesamt in den letzten Jahren zu einer Intensivierung der Nachsorge geführt. Empfohlen wird Anamnese, klinische Untersuchung und CEA während der ersten 2 Jahre alle 3 Monate, dann halbjährlich und ab dem 5. Jahr jährlich, zusätzlich eine Koloskopie nach 3 Jahren und dann bei Normalbefund alle 5 Jahre. Bei Patienten im Stadium II und III, welche grundsätzlich für eine kurative Operation im Falle eines Rezidivs in Frage kommen, wird darüber hinaus eine Computertomographie von Thorax und Abdomen jährlich in den ersten 3 Jahren empfohlen. Zusammenfassung Für die palliative Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms Hautreaktion korreliert mit Ansprechen! Abbildung 7: Akneiformes Exanthem unter Therapie mit Cetuximab Das Bild wurde von J. Thaler zur Verfügung gestellt 5

6 unversum InnereMedizin Facharztprüfung Innere Medizin Fragen zum Thema kolorektales Karzinom A. Zu Vorsorgeuntersuchungen beim kolorektalen Karzinom gilt: 1. Sie sind nicht etabliert. 2. Der Hämoccult-Test ist in seiner Wirksamkeit nicht belegt. 3. Die Koloskopie wird ab dem 50. Lebensjahr empfohlen. 4. Eine jährliche Sonographie der Leber ist sinnvoll. 5. Die PET-Untersuchung ist der neue Standard. B. Die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III 1. ist in ihrer Wirkung nicht klar belegt. 2. führt zu einer Rezidivreduktion von 10%. 3. führt zu keiner Überlebensverbesserung. 4. basiert nach wie vor auf 5-FU-hältigen Kombinationen. 5. wird üblicherweise über 1 Jahr appliziert. C. Beim Rektumkarzinom im Stadium II und III 1. hat die Strahlentherapie keinen Stellenwert. 2. führt die Radiochemotherapie (RCT) zu einer Rezidivreduktion. 3. ist die RCT adjuvant wirksamer als neoadjuvant. 4. ist die RCT adjuvant weniger toxisch als neoadjuvant. 5. hat die Chemotherapie keinen Stellenwert. D. Beim metastasierten kolorektalen Karzinom 1. ist eine Kuration durch Metastasenresektion möglich. 2. hat die Chemotherapie keinen Einfluss auf das Überleben. 3. ist eine Palliation durch die Chemotherapie nicht belegt. 4. hat inzwischen 5-FU keinen Stellenwert mehr. E. In der Nachsorge des kolorektalen Karzinoms 1. wird nur die Anamnese und klinische Untersuchung empfohlen. 2. sind jährliche Intervalle in den ersten 3 Jahren ausreichend. 3. hat die PET-Untersuchung einen klaren Stellenwert. 4. wird in bestimmten Fällen eine CT-Untersuchung empfohlen. Richtige Antworten: A3, B4, C2, D1, E4 6