Medikamentöse Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

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1 GI-Oncology Interdisziplinäres Update 5. Juli 2014 Medikamentöse Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms Thomas Ettrich Klinik für Innere Medizin I Universität Ulm

2 Palliative Therapie: Gemcitabin vs. 5-FU Fixed dose rate infusion Burris et al. JCO 1997 Poplin et al., JCO 2009

3 Gemitabin/Erlotinib Alternativ zur Gemcitabin Monotherapie kann eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und dem EGF- Rezeptor- Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib beim metastasierten Pankreaskarzinom eingesetzt werden. Empfehlungsgrad 0, Evidenzgrad 1b Bei Ausbleiben eines Hautausschlages bis zu 8 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Therapie mit Erlotinib beendet werden. Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 4

4 Kombinationen mit Gemcitabin Die Kombination von Gemcitabin mit Oxaliplatin, Cisplatin oder Capecitabin sollte nicht als Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinoms eingesetzt werden. Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 1a Colucci, JCO 2010

5 Intensivierte Therapie: FOLFIRINOX Conroy et al., NEJM 2011

6 Conroy et al., NEJM 2011

7 Chemotherapiekombinationen - FOLFIRINOX Konsensusbasierte Empfehlung Die Kombination von Kombination von 5-FU, Irinotecan und Oxaliplatin nach dem sogenannten FOLFIRINOX-Protokoll kann bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einem günstigen Risikoprofil ECOG von 0-1 Bilirubinwert unter dem 1.5 -fachem des oberen Normwerts Alter bis 75 Jahren eingesetzt werden. Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke 1b,starker Konsens (27/28)

8 4125: A UGT1A1 genotype-guided dosing study of modified FOLFIRINOX (mfolfirinox) in previously untreated patients (pts) with advanced gastrointestinal malignancies Sharma M et al Study objective To determine whether genotype-guided dosing of IRI (based on UGT1A1*28 in 1*1, *1/*1, *1/*28 and *28/*28 patients) in mfolfirinox improves toxicity Key patient inclusion criteria Previously untreated patients with advanced GI malignancies ECOG PS 0 or 1 UGT1A1*28 in 1*1, *1/*1, *1/*28 or *28/*28 genotype (n=40) R *1/*1 patients (n=15): mfolfirinox + IRI 180 mg/m 2 *1/*28 patients (n=16): mfolfirinox + IRI 135 mg/m 2 *28/*28 patients (n=9): mfolfirinox + IRI 90 mg/m 2 PD PD PD Primary endpoint DLT Secondary endpoint ORR (RECIST 1.1) Every 14 days; 5-FU dose 2400 mg/m 2 over 46 h [no bolus]; leucovorin 400 mg/m 2 ; oxaliplatin 85 mg/m 2 DLT, dose-limiting toxicity; IRI, irinotecan Sharma et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4125)

9 4125: A UGT1A1 genotype-guided dosing study of modified FOLFIRINOX (mfolfirinox) in previously untreated patients (pts) with advanced gastrointestinal malignancies Sharma M et al UGTIA1 genotype IRI dose N DLT, n (%) DLT description *1/*1 180 mg/m (13) Neutropenic fever x 2 *1/* mg/m (13) Grade 3 fatigue, diarrhoea, grade 3 fatigue *28/*28 90 mg/m (33) Neutropenic fever x 2, grade 3 abdominal pain Best response Pancreatic cancer (N=19) Biliary tract cancer (N=13) Gastric cancer (N=6) PR 11 (58%) 4 (31%) 3 (50%) SD 6 (32%) 5 (38%) 3 (50%) PD 2 (10%) 4 (31%) 0 Fazit: mfolfirinox kann bei Patienten mit UGT1A1*1/*1 mit der Standard-Irinotecandosis von 180 mg/m 2 und bei *1/*28 Patienten mit einer reduzierten IRI-Dosis von 135 mg/m 2 verabreicht werden. mfolfirinox hat schwere Nebenwirkungen bei UGT1A1 *28/*28 Patienten, sogar bei Dosisreduktion auf 90 mg/m 2 DLT, dose-limiting toxicity Sharma et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4125)

10 Intensivierte Therapie: Gemcitabin plus nab- Paclitaxel mos: 8,5 vs. 6,7 Monate mpfs: 5,5 vs. 3,7 Monate Von Hoff et al.

11 Von Hoff et al.

12 4027: Analyses of updated overall survival (OS) and prognostic effect of neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR) and CA 19-9 from the phase III MPACT study of nab-paclitaxel (nab-p) plus gemcitabine (Gem) versus Gem for patients (pts) with metastatic pancreatic cancer Goldstein D et al Study objective Post-hoc analysis reporting updated OS data for the MPACT trial, in which nab-paclitaxel+gemcitabine demonstrated superior OS vs gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer Nab-paclitaxel+ gemcitabine PD Key patient inclusion criteria (n=431) Metastatic pancreatic cancer Karnofsky PS 70 (n=861) Primary endpoint OS R 1:1 Gemcitabine alone (n=430) PD *nab-p 125 mg/m 2 + gemcitabine 1000 mg/m 2 on days 1, 8, 15 of each 28-day cycle; 1000 mg/m 2 per wk for 7 wks, then 1 wk of rest (cycle 1), then days 1, 8, 15 of each 28-day cycle (cycle 2) Goldstein et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4027)

13 4027: Analyses of updated overall survival (OS) and prognostic effect of neutrophil-tolymphocyte ratio (NLR) and CA 19-9 from the phase III MPACT study of nab-paclitaxel (nab-p) plus gemcitabine (Gem) versus Gem for patients (pts) with metastatic pancreatic cancer Goldstein D et al Key results Median OS: 8.7 mo nab-p+gemcitabine vs 6.6 mo gemcitabine; HR 0.72 (95% CI 0.62, 0.83); p<0.001 Multivariate analysis of OS Covariate HR p nab-paclitaxel +gemcitabine vs gemcitabine 0.68 (0.57, 0.80) <0.001 Liver metastases yes vs no 1.65 (1.28, 2.12) <0.001 KPS PS vs (1.24, 1.74) <0.001 NLR 5 vs > (0.48, 0.68) <0.001 Age <65 vs 65 years 0.81 (0.69, 0.96) Geographical region Eastern Europe vs US 1.19 (0.99, 1.43) Fazit: Positiver Effekt von nab-paclitaxel+ Gemcitabin vs Gemcitabin alleine hinsichtlich Überleben bestätigt Goldstein et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4027)

14 Rolle von SPARC als Biomarker für den Einsatz von nab-paclitaxel; Hidalgo et al., ESMO GI 2014 In der metastasierten Situation bei Verwendung des eingesetzten Testsystems (ON1-1 AB) ist SPARC nicht prognostisch und nicht prädiktiv für den Effekt von nab- Paclitaxel beim PDAC

15 Alter Alter ECOG 0- ECOG Bilirubin Normales >75 Bilirubin, J <75 J guter 1 ECOG, 0-2 normal <75 Jahre:FOLFIRINOX, Gem + nab Pacitaxel Gemcitabin Gem + Erlotinib* Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom welche Therapie für wen? FOLFIRINOX Bilirubin >1,5 ULN Gem + nab- Paclitaxel * bei Hautreaktion

16 Zweitlinientherapie Konsensusbasierte Empfehlung Bei Progress unter einer Therapie mit Gemcitabin sollte bei einem ECOG 2 eine Zweitlinientherapie mit 5-FU und Oxaliplatin durchgeführt werden. Evidenzstärke: 1b-, Empfehlungsgrad B, starker Konsens (28/28) n = 46 Vorzeitig beendet wegen problematischer Rekrutierung in den BSC Arm Pelzer Eur J Cancer 2011

17 4022: PANCREOX: A randomized phase 3 study of 5FU/LV with or without oxaliplatin for second-line advanced pancreatic cancer (APC) in patients (pts) who have received gemcitabine (GEM)-based chemotherapy (CT) Gill S et al Study objective To evaluate the benefit of mfolfox6 vs infusional 5-FU/LV in patients with advanced pancreatic cancer Key patient inclusion criteria Advanced pancreatic cancer Previously treated with gemcitabine ECOG PS 2 (n=108) R Stratification mfolfox6 (n=54) Age (<70 vs 70 years), gender, ECOG PS (0, 1, 2), liver metastases Infusional 5-FU/LV (n=54) PD PD Primary endpoint PFS Secondary endpoints ORR, OS, QoL and safety Gill et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4022)

18 ? Grade 3/4 AEs: 63% mit mfolfox6 vs 11% mit 5-FU/LV Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen: 16.3% with mfolfox6 vs 1.9% with 5-FU/LV FAZIT: Unterschied zu OFF-Protokoll: OFF: PFS ähnlich, 5-FU 2 OS g/munterlegen 2, Folinsäure mit 200 mfolfox6 mg/m 2 d1,8,15,22 vs 5-FU/LV Sollte Oxaliplatin-basierte CT 85 v.a. mg/m in der 2 d8 Erstlinie und 22 eingesetzt werden? mfolfox6: OFF Protokoll! 5-FU 2,4-3 g/m 2, Folinsäure 350 mg/m 2, Oxaliplatin 100 mg/m 2 alle 14 Tage

19 Napoli Studie: Liposomales Irinotecan Von Hoff ESMO GI nd line: 6.1 vs. 4.2 Monate HR 0.67, P = Grad 3/4: Fatigue: 14% Diarrhoe: 13%

20 Neue Konzepte Neue targeted therapies Vakzinierungsstrategien Strategien bei inflammatory pancreatic cancer

21 4025: Phase II study of refametinib (BAY ), an allosteric dual MEK 1/2 inhibitor, and gemcitabine in patients with unresectable, locally advanced, or metastatic pancreatic cancer Van Laethem JL et al Study objective To evaluate refametinib+gemcitabine in advanced pancreatic cancer Key patient inclusion criteria Locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer ECOG PS 2 No prior systemic therapy (n=60) Refametinib 50 mg bid po + gemcitabine* PD Primary endpoint ORR Secondary endpoints DOR, DCR, TTP, PFS, OS and safety *1000 mg/m 2 IV weekly for 7 of 8 weeks in cycle 1, 3 of 4 weeks in subsequent cycles Van Laethem et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4025)

22 Survival distribution function 4025: Phase II study of refametinib (BAY ), an allosteric dual MEK 1/2 inhibitor, and gemcitabine in patients with unresectable, locally advanced, or metastatic pancreatic cancer Van Laethem JL et al Fazit: ORR: 28/48% (p=0.136), OS: 6.6/18.2 mo (HR 0.27 [95% CI 0.12, 0.62]) for mutant/wildtype, respectively Most common grade 3/4 TEAEs were: neutropenia (43%), thrombocytopenia (22%), fatigues (15%), increased ALT (13%), anaemia (12%), hypertension (12%) Refametinib + Gemcitabin zeigen bei Patienten mit LAPC/mPDAC Aktivität Toxizität akzeptabel HR 0.32 (95% CI 0.15, 0.69) Trend zu besserer ORR, PFS und OS bei KRAS wild-type patients PFS KRAS WT Median PFS 8.77 months (95% CI 6.37, 18.17) KRAS mutant Median PFS 5.29 months (95% CI 2.86, 6.24) PFS (months) Van Laethem et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4025)

23 Neue Strategien - Vakzinierung

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25 Neue Strategien - Vakzinierung

26 50% 2 Chemotherapien

27 4000: A randomized double-blind phase 2 study of ruxolitinib (RUX) or placebo (PBO) with capecitabine (CAPE) as second-line therapy in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mpc) Hurwitz H et al Study objective To assess the efficacy and safety of ruxolitinib added to capecitabine compared with capecitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer refractory to initial therapy Capecitabine* + ruxolitinib Key patient inclusion criteria (n=64) Metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma Failed gemcitabine Karnofsky PS 60 (n=127) R 1:1 Stratification Inflammation (C-reactive protein <13 mg/l) Capecitabine* + placebo (n=63) PD PD Primary endpoint OS Secondary endpoints Clinical benefit response, ORR, PFS, confirmed response, QoL and safety *1000 mg/m 2 bid days 1 14; 15 mg bid days 1 21 Hurwitz et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4000)

28 4000: A randomized double-blind phase 2 study of ruxolitinib (RUX) or placebo (PBO) with capecitabine (CAPE) as second-line therapy in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mpc) Hurwitz H et al Key results Ruxolitinib Placebo HR (95% CI) p Overall population N=64 N=63 Median OS, days (0.53, 1.18) 0.25 Median PFS, days (0.51, 1.10) 0.14 CRP >13 mg/l subgroup N=31 N=29 Median OS, days (0.26, 0.85) 0.01 Median PFS, days (0.35, 1.10) 0.10 Ruxolitinib Placebo Overall population, n N=64 N=63 Overall response (CR + PR) 5 1 Stable disease Disease control (CR + PR + SD) CRP >13 mg/l subgroup, n N=31 N=29 Overall response (CR + PR) 2 1 Stable disease 9 5 Disease control (CR + PR + SD) 11 6 Hurwitz et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4000)

29 A randomized double-blind phase 2 study of ruxolitinib (RUX) or placebo (PBO) with capecitabine as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer (mpc); Hurwitz et al.

30 4000: A randomized double-blind phase 2 study of ruxolitinib (RUX) or placebo (PBO) with capecitabine (CAPE) as second-line therapy in patients (pts) with metastatic pancreatic cancer (mpc) Hurwitz H et al Key results AEs Ruxolitinib (N=59) Placebo (N=60) Mean exposure, days Any AE, n (%) 58 (98.3) 60 (100) Grade 3 AE, n (%) 44 (74.6) 49 (81.7) Discontinued treatment due to AE, n (%) 7 (11.9) 12 (20.0) Grade 3/4 haematological AE, n (%) Anaemia 9 (15.3) 1 (1.7) Thrombocytopenia 1 (1.7) 2 (3.3) Neutropenia 0 1 (1.7) Fazit: Ruxolitinib plus Capecitabin zeigt klinische Aktivität bei Patienten mit mpdac Ruxolitinib verbessert Überleben bei Inflammation Ruxolitinib hat günstiges Toxizitätsprofil Hurwitz et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 4000)

31 Metastasiertes Pankreaskarzinom 2014 FOLFIRINOX und nab-paclitaxel Daten bestätigen sich Allmähliche Differenzierung von Therapiestrategien (K-ras Status, Inflammation) Zahlreiche neue Konzepte für die Zweitlinie Immuntherapie als neue Option?!

32 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!