Pankreaskarzinom: Palliative Systemtherapie

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1 M. Sinn, C. Kohnhorst, Charité Universitätsmedizin Berlin. Juni 018 Pankreaskarzinom: Palliative Systemtherapie Das Adenokarzinom des Pankreas hat von allen onkologischen Erkrankungen die schlechteste Prognose und gehört zu den Karzinomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik und aggressiven Tumorbiologie erfolgt die Diagnosestellung bei der Mehrheit der Patienten erst in einem fortgeschrittenen Stadium. Bei inoperablen und metastasierten Tumoren führt eine palliative Chemotherapie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität (1). Zugelassene Substanzen in der palliativen Erstlinientherapie sind Gemcitabin alleine oder in Kombination mit nab-paclitaxel oder Erlotinib, zusätzlich steht die Kombinationschemotherapie FOLFIRINOX zur Verfügung (Abb. 1). Die Fortschritte in der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms haben bisher nur in kleinen Subgruppen zu einer Senkung der Sterblichkeit geführt (). Eine Erweiterung der therapeutischen Möglichkeiten durch personalisierte Therapiestrategien und die Erforschung prädiktiver Biomarker könnten zukünftig zur Verbesserung der Prognose beitragen. Das Pankreaskarzinom war in Deutschland im Jahr 010 die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache, obwohl es bei Frauen nur die sechsthäufigste, bei Männern die zehnthäufigste Krebserkrankung darstellt. Nach epidemiologischen Berechnungen wird es bis 030 bei ähnlicher Inzidenz sogar an zweiter Stelle der krebsbedingten Todesursachen stehen (3). Bei einem mittleren Erkrankungsalter von Jahren sind Männer etwas häufiger betroffen, mit einer 5- Jahres-Überlebensrate über alle Stadien von nur 7-8% ist die Prognose nach wie vor extrem schlecht. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose handelt es sich in nur etwa 0% der Fälle um lokal begrenzte, resektable Tumoren, die mit einem kurativ intendierten Therapieansatz operiert werden können. Innerhalb dieser Patientengruppe erleiden 80-90% im weiteren Krankheitsverlauf ein Rezidiv (4). Bei -0% der Patienten liegt ein lokal fortgeschrittenes, irresektables Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen vor. Hier wird durch eine medikamentöse Chemotherapie versucht, ein Downsizing zu erreichen, um so eine sekundäre Resektion des Tumors zu ermöglichen. Alle anderen Patienten sollten primär einer palliativen Chemotherapie zugeführt werden. Das mediane Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung beträgt ohne adäquate palliative Systemtherapie nur 3-6 Monate (4).

2 Abb. 1: Algorithmus für die palliative medikamentöse Tumortherapie (mod. nach Onkopedia onkopedia/guidelines/pankreaskarzinom). 1 AZ=Allgemeinzustand, medikamentöse Tumortherapie: BSC=Best Supportive Care, Folfirinox= 5-Fluorouracil (5-FU), Folinsäure (LV), Irinotecan, Oxaliplatin, nab-paclitaxel=an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel, nal-irinotecan (nal- IRI)= nanoliposomales Irinotecan, Off=5- Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, nur bei Patienten in gutem AZ, 3 BSC=Best Supportive Care, 4 Symptomlinderung möglich, keine Verlängerung der Überlebenszeit, 5 bei Auftreten von Rash ist die Fortsetzung einer Therapie mit Erlotinib sinnvoll Erstlinientherapie Das Pyrimidinanalogon Gemcitabin findet seit 1997 in der palliativen Systemtherapie des Pankreaskarzinoms Anwendung. Mit der Monotherapie konnte das mediane Überleben auf etwa 6 Monate verlängert und ein 1-Jahres-Überleben von 18% erreicht werden (5). Im Vergleich zu 5- Fluoro-uracil (5-FU) war Gemcitabin in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) nur geringfügig überlegen, setzte sich aber v.a. wegen des sog. clinical benefit als Standardtherapie durch. So profitierten viele Patienten von einer Besserung des Allgemeinzustandes, der Schmerzsymptomatik und einer Gewichtszunahme. Gemcitabin wird auch weiterhin bei Patienten mit einem eingeschränkten Allgemeinzustand, bei denen die Symptomkontrolle im Vordergrund steht, in der Erstlinientherapie eingesetzt. Der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib ist bei Patienten mit metastasierter Erkrankung in Kombination mit Gemcitabin zugelassen. In der Zulassungsstudie aus dem Jahr 007 zeigte sich eine statistisch signifikante, wenn auch klinisch unbefriedigende Verbesserung des OS für die Gesamtgruppe. Ein deutlicherer Nutzen bestand für Patienten mit der Ausbildung eines typischen Hautausschlages, dem sog. Rash, für die sich in der Subgruppenanalyse (ab Rash Grad +) ein medianes OS von 10,5 Monaten zeigte (). Dieses Phänomen wurde kürzlich auch in einer Phase- II-Studie der AIO (Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie) bestätigt. Hierbei wurde bei denjenigen Patienten, die unter einer 4-wöchigen Behandlung mit Gemcitabin + Erlotinib einen Rash entwickelten, diese Behandlung fortgeführt, die Rash-negativen Patienten wurden auf eine

3 Therapie mit FOLFIRINOX umgestellt. Für beide Gruppen konnte ein vergleichbares Überleben mit ~10 Monaten gezeigt werden (6). Die aktuelle S3-Leitlinie zum Pankreaskarzinom empfiehlt ein Absetzen von Erlotinib bei einem Ausbleiben dieses Hautausschlags nach8 Wochen (7). Mit der Kombination von Gemcitabin mit dem an Nanopartikel-Albumin gebundenen nab- Paclitaxel steht seit 014 eine effektivere Firstline-Therapie zur Verfügung. Dieses Therapieregime bewirkt im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie eine Verlängerung des medianen OS um ca. Monate (8,5 vs. 6,7 Monate; HR=0,7) und eine klinisch deutlich relevantere Steigerung der Remissionsrate von 7 auf 3% (8). Als mögliche Nebenwirkungen stehen Neutropenie, Fatigue und eine potentiell reversible Neuropathie im Vordergrund. Eine weiterführende Phase-I/II-Studie konnte zeigen, dass diese Kombination mit einer reduzierten Dosierung für nab-paclitaxel (100 mg/m² statt mg/m² in der Zulassungsstudie) auch bei Patienten mit einem schlechteren Allgemeinzustand (ECOG ) effektiv und mit einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden kann (9). Eine Alternative für Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1), einem Alter < 75 Jahre und Bilirubinwerten < 5 mg/dl ist die Therapie mit FOLFIRINOX. Die Kombination von 5- FU/Folinsäure (FF), Irinotecan und Oxaliplatin bewirkt im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie ein verlängertes OS (11 vs. 6,8 Monate; HR=0,57) und ein deutlich verbessertes Tumoransprechen (36% vs. 9,4%; p<0,001) bei insgesamt höherer Toxizität (10). Relevante Nebenwirkungen sind Febrile Neutropenie, Diarrhoe sowie sensorische Neuropathie. Ein direkter Vergleich zwischen den beiden Kombinationstherapien FOLFIRINOX und Gemcitabin + nab-paclitaxel steht leider weiterhin nicht zur Verfügung, sodass im klinischen Alltag die Entscheidung individuell in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand, Begleiterkrankungen und der Patientenpräferenz getroffen werden muss. Positive Ergebnisse liegen auch für die Kombination aus nab-paclitaxel und FF vor. So konnte in der Phase-II-Studie AFUGEM GERCOR eine vielversprechende Wirksamkeit nachgewiesen werden: Mehr als die Hälfte (56%) der mit diesem Therapieregime behandelten Patienten war nach 4 Monaten progressionsfrei (11). Als Nebenwirkungen standen nicht-febrile Neutropenie, Fa-tigue, Polyneuropathie und Diarrhoe im Vordergrund. Die Kombination soll in einer Phase-III-Studie weiter untersucht werden. Zweitlinientherapie Retrospektive Untersuchungen ergeben, dass ca. die Hälfte aller Patienten eine Zweitlinientherapie erhalten (1). Eine erste Studie zur Zweitlinientherapie wurde 003 aufgrund niedriger Rekrutierung frühzeitig abgebrochen, erbrachte aber den Nachweis einer Überlegenheit von Oxaliplatin in Kombination mit FF nach dem sog. OFF-Regimen (Tab. 1) gegenüber Best Supportive Care mit einem medianen OS von 4,8 vs.,3 Monaten (p=0,008) (13). Darauf aufbauend wurde im Rahmen der CONKO-003-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie, OFF mit FF verglichen. Die Addition von Oxaliplatin zeigte ein besseres OS (5,9 vs. 3,3 Monate, p=0,01) bei klinisch gleichbleibender Toxizität (14).

4 Alternativ zu OFF steht seit 016 die Kombination aus FF und nanoliposomalem Irinotecan (nal- IRI) als weitere effektive Zweitlinientherapie zur Verfügung (), die in der NAPOLI-Studie ebenfalls eine signifikante Verbesserung des Überlebens im Vergleich zu FF ergeben hatte (6,1 vs. 4, Monate, HR=0,67; p=0,01). Die Wahl des Therapeutikums erfolgt unter Berücksichtigung des Ansprechens und der Toxizität der Erstlinientherapie. Prognostisch günstige Faktoren für das Ansprechen auf eine Zweitlinientherapie sind neben einem guten Allgemeinzustand ein nur leicht bis moderat erhöhtes CA19-9 und eine mind. 4 Monate andauernde Erstlinientherapie (16). Daten aus randomisierten Studien zur Zweitlinientherapie nach Erstlinie mit Gemcitabin + nab-paclitaxel oder FOLFIRINOX stehen bisher nicht zur Verfügung, sodass hier weiterhin individualisierte Entscheidungen getroffen werden müssen. Tab. 1: Aktuelle Standard-Therapien. =Wiederholung Therapieschema Dosierung Gemcitabin- Monotherapie Gemcitabin + Erlotinib Gemcitabin + nab-paclitaxel Gemcitabin mg/m i.v. 9 Gemcitabin mg/m 9 i.v. Erlotinib mg p.o. 8, 9 nab- Paclitaxel mg/m 9 i.v. Gemcitabin mg/m i.v. 9

5 FOLFIRINOX OFF Oxaliplatin 85 mg/m Irinotecan 180 mg/m 5-FU Bolus 400 mg/m Folinsäure 400 mg/m 5-FU/46 h.400 mg/m Oxaliplatin 85 mg/m Folinsäure 00 mg/m 5-FU/46 h.000 mg/m 8,, 43, 43, 43

6 nal-iri FF nal-iri 80 mg/m Folinsäure 400 mg/m 5-FU/46 h.400 mg/m Innovative Therapieansätze Neben der oben beschriebenen klassischen zytostatischen Therapie könnten in Zukunft weitere Therapiemodalitäten an Bedeutung gewinnen. Im Fokus aktueller Forschung steht hierbei die Weiterentwicklung stromadepletierender und/oder immunmodulierender Substanzen sowie die Etablierung von prognostisch-prädiktiven Biomarkern, die individuelle und intensivierte Therapieansätze ermöglichen (17). Ein wesentlicher Ansatzpunkt der gegenwärtigen Forschung ist die für das Pankreaskarzinom pathognomonische ausgeprägte peritumorale Stromareaktion, die für die Hypovaskularisation des Tumors und konsekutive Chemoresistenz mitverantwortlich ist. Das peritumorale Mikromilieu des Pankreaskarzinoms setzt sich aus unterschiedlichen Zellen wie Fibroblasten, Immun-, Nerven- und Endothelzellen zusammen, die untereinander interagieren und eine zentrale Rolle bei Zellwachstum, Immunreaktion und Angiogenese spielen (18). Auch die Wirkung von nab- Paclitaxel beruht u.a. auf seiner stromadepletierenden Wirkung, die in präklinischen Untersuchungen v.a. in Kombination mit Gemcitabin gezeigt werden konnte (19). Das an der Stromareaktion beteiligte Metalloprotein der extrazellulären Matrix SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) könnte in diesem Zusammenhang als prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit von nab-paclitaxel (19) bzw. Chemotherapie im Allgemeinen (0) fungieren. Eine direkte Assoziation zwischen SPARC-Expression und Ansprechen auf nab-paclitaxel konnte in der MPACT-Studie, die als randomisierte Phase-III-Studie zur Zulassung der Kombination aus Gemcitabin und nab-paclitaxel geführt hat, jedoch nicht bestätigt werden (1), sodass die klinische Relevanz dieses potentiellen Biomarkers weiterhin unklar bleibt. Optimierte Behandlungsmöglichkeiten stehen möglicherweise in Zukunft für Patienten mit einem hyaluronsäurereichen Tumorstroma zur Verfügung. Durch die gleichzeitige parenterale Verabreichung von PEGPH0, einer pegylierten (PEG)-Hyaluronidase während der Therapie mit Gemcitabin + nab-paclitaxel konnte in einer Phase-II-Studie eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens (PFS) verzeichnet werden. Dies galt

7 Tab. : Aktuelle Studienkonzepte (Auswahl). Studientitel Spezifizierung Konzept Clinicaltrials.gov Erstlinie Induction treatment with nab-paclitaxel/gemcitabine besonders für die Patienten mit einer starken Expression von Hyaluronsäure (HA) im Tumorgewebe (). Eine Phase-III-Studie zur Evaluation der Effektivität von PEGPH0 in Kombination mit Gemcitabin und nab-paclitaxel bei Patienten mit nicht vorbehandelten, HAexprimierenden metastasierten Pankreaskarzinomen wird gegenwärtig durchgeführt (HALO ) (3) (Tab. ). for First-line treatment of Dosisreduktion metastatic pancreatic von nabcancer Followed by either ALPACA-CRC Paclitaxel, alternating application of AIO-PAK- Reduktion von gemcitabine monotherapy 0114 Nebenwirkungen and nabpaclitaxel/gemcitabine or und potentiell längere Therapie continuing application of nab-paclitaxel/gemcitabine, A randomized phase II study A phase 3, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter study of PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase (PEGPH0) Pegylierte in combination with nabpaclitaxel + gemcitabine Patienten mit Hyaluronidase bei HALO compared with placebo + erhöhter nab-paclitaxel and Hyaluronsäure gemcitabine in subjects with hyaluronan-high stage IV previously untreated pancreatic ductal adenocarcinoma A phase 1b (openlabel)/phase (randomized, doubleblinded) study Lilly I5B- evaluating nab-paclitaxel Inhibition des MCJGDP and gemcitabine with or PDGF-Rezeptors without olaratumab in the first-line treatment of metastatic pancreatic cancer NCT NCT07804 NCT

8 Olaparib (POLO) Zweitlinie ARMO ARTIST-1 MORPHEUS WO39608 Phase 3, randomised, double blind, placebo controlled multicentre study of maintenance olaparib monotherapy in patients with gbrca mutated metastatic pancreatic cancer whose disease has not progressed on first-line platinum based chemotherapy A randomized phase 3 study of AM0010 in combination with FOLFOX compared with FOLFOX alone as second-line therapy in patients with metastatic pancreatic cancer that has progressed during or following a firstline gemcitabine containing regimen A phase 1b/, open-label, multicenter, randomized umbrella study evaluating the efficacy and safety of multiple immunotherapybased treatment combinations in patients with metastatic pancreatic ductal edenocarcinoms (MORPHEUS pancreatic cancer) Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor bei BRCApositiven NCT Patienten und stabiler Erkrankung unter FOLFIRINOX PEGylated human interleukin (IL)-10, NCT09391 Stimulation CD8+ T-Zellen PD-L1-Antikörper Atezolizumab + MEK-Inhibitor Cobimetinib oder NCT PEGPH0 oder CXCR4-Antagonist BL-8040 Der Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), der in ca. 40% aller Pankreaskarzinome überexprimiert wird, fungiert als Mediator der Stromareaktion und der damit einhergehenden Chemoresistenz des Pankreaskarzinoms (4, 5). Die pharmakologische Blockade des Peptidhormons durch den humanisierten Antikörper Istiratumab (MM-141) könnte in Kombination mit etablierten Chemotherapeutika die Therapieeffektivität verbessern. Eine aktuelle, Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie von MM-141 in Kombination mit Gemcitabin + nab-paclitaxel prüft diese Hypothese (NCT ), rekrutiert werden nur Patienten mit erhöhten IGF-Serumspiegeln.

9 Der Einsatz von Immuntherapien hat in den letzten Jahren einen faszinierenden Aufschwung in der Therapie verschiedener Krebsentitäten erfahren. Obwohl beim Pankreaskarzinom bisher leider kein derartiger Durchbruch erreicht werden konnte (6-9), sind immunmodulatorische Substanzen wei-terhin Hoffnungsträger für zukünftige Therapiestrategien. So vergleicht die derzeit rekrutierende, im Umbrella-Design (Lesen Sie dazu auch: konzipierte Phase-Ib/II-Studie MORPHEUS (NCT ) verschiedene Immuntherapie-basierte Therapien. In den verschiedenen Therapiegruppen wird eine Kombination aus dem PD-L1- Antikörper Atezolizumab und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib oder der pegylierten Hyaluronidase PEGPH0 oder dem CXCR4-Antagonisten BL-8040 untersucht und randomisiert mit einer Zweitlinien-Chemotherapie verglichen. Für die neuartige Substanz CPI-613, die mit dem mitochondrialen Stoffwechsel interagiert, liegen in Kombination mit FOLFIRINOX seit 017 erste positive Resultate einer Phase-I-Studie vor. Hierbei zeigte sich bei 11 der 18 behandelten Patienten (61%) eine komplette oder partielle Remission, und damit eine für das Pankreaskarzinom ungewöhnlich hohe objektive Ansprechrate. Diese vielversprechende Wirksamkeit soll in einer Phase-II-Studie weiter untersucht werden (30). Ausblick Der Zugewinn an Therapieoptionen in der palliativen Systemtherapie des Pankreaskarzinoms konnte die fatale Prognose der Erkrankung seit der Einführung von Gemcitabin in den 1990er- Jahren bereits geringfügig verbessern. Gleichzeitig stellt die Verfügbarkeit von mehreren, potentiell ähnlich wirksamen Therapieoptionen die behandelnden Ärzte vor eine große Herausforderung. Spezifische, Signalweg-inhibierende Substanzen sowie immuntherapeutische Therapieansätze konnten in der palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms, im Gegensatz zu anderen Tumorentitäten, leider bisher keine klinisch relevanten Effekte erbringen (31). Dennoch stellen stromadepletierende, immunmodulierende und individualisierte Ansätze zukunftsweisende Therapiestrategien dar, die weiterer klinischer Prüfung bedürfen. Moderne Studienkonzepte sollen diesbezüglich über die Identifikation prädiktiver Biomarker und die Evaluation individualisierter und immuntherapeutischer Therapien den dringend notwendigen Wissenszuwachs generieren. Interessenkonflikte: Beratertätigkeit für Sanofi, Honorare von Leo Pharma, Sanofi, MCI-Academy, Resekosten/Kongressteilnahme von Servier, Amgen, Bayer.

10 Charlotte Kohnhorst Charité Universitätsmedizin Berlin CharitéCentrum für Tumormedizin Augustenburger Platz Berlin Tel.: / charlotte.kohnhorst@charite.de PD Dr. med. Marianne Sinn Charité Universitätsmedizin Berlin CharitéCentrum für Tumormedizin Augustenburger Platz Berlin Tel.: / marianne.sinn@charite.de ABSTRACT M. Sinn, C. Kohnhorst, Charité Universitätsmedizin Berlin. Pancreatic ductal adenocarcinoma has a fatal prognosis with a 5-year overall survival of only 7-8%. By 030, it is predicted to be the second leading cause of cancer-related mortality. At the time of first diagnosis, most patients are in advanced stage disease and not eligible for curative resection but palliative chemotherapy. Unfortunately, in spite of better understanding of biological alterations, only little therapeutic advances were achieved within the last decades. Standard of care for metastatic disease is FOLFIRINOX or nab-paclitaxel + gemcitabine. Novel individual, stroma-depleting and immunotherapeutic treatment strategies are yet to be investigated within ongoing studies. Keywords: Pancreatic ductal adenocarcinoma, palliative therapy, immunotherapy, targeted therapy