Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Eine Erfolgsstory

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1 A. Hegele, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Marburg. 25. Januar 2018 Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Eine Erfolgsstory Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist nach dem Prostata- und dem Urothelkarzinom das dritthäufigste urologische Malignom. Im Jahr 2012 erkrankten laut Robert Koch-Institut um die Patienten in Deutschland neu an einem RCC, für das Jahr 2016 wird mit einer Steigerung auf gerechnet. Im Jahr 2012 verstarben in Deutschland Patienten an einem RCC dies ist trotz einer akzeptablen 5-Jahres-Überlebensrate von ungefähr 75% (über alle Stadien) die höchste Mortalitätsrate der urologischen Malignome (1). Im metastasierten Stadium ist aktuell für das RCC keine kurative Therapieoption verfügbar. Lediglich in wenigen Fällen kann chirurgisch eine sinnvolle komplette kurative Metastasen-Resektion erfolgen. Aus diesem Grund stellt sich beim RCC die Frage der Sinnhaftigkeit einer adjuvanten Therapie nach primär kurativer Nierenoperation. In den vergangenen Jahrzehnten wurde eine Vielzahl von Substanzen auf ihren Nutzen (z.b. unspezifische Immuntherapie mit Zytokinen, CG250-Antikörper) in der adjuvanten Therapie des RCC hin überprüft mit dem Ziel, das Risiko für ein RCC-Rezidiv bzw. eine Metastasierung zu reduzieren bis dato leider nicht erfolgreich (2). Mit der Ära der Targeted-Therapie starteten mehrere adjuvante Studien beim RCC, von welchen nun die Ergebnisse verfügbar sind. Auf dem ASCO 2017 wurden die Ergebnisse der adjuvanten Gabe von Pazopanib (vs. Placebo) präsentiert. Insgesamt wurden in die prospektive und randomisierte Phase-III-Studie PROTECT Patienten eingebracht. Aufgrund nicht unerheblicher Toxizitäten wurde die initiale Startdosis auf 600 mg/d reduziert (n=1.135). Es zeigte sich lediglich für die 403 Patienten mit der vollen Dosierung von 800 mg eine signifikante Verlängerung des Rezidiv-freien Überlebens (p=0,02), bei der Dosierung mit 600 mg zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p=0,165), sodass das Studienziel nicht erreicht wurde (3). In der ASSURE-Studie, welche 2016 publiziert wurde, erfolgte eine 1:1:1 Randomisierung der Hochrisiko-Population zur Gabe von Sunitinib oder Sorafenib oder Placebo (auch nicht-klarzellige RCC wurden inkludiert). Bei insgesamt rekrutierten Patienten zeigte sich keine Verbesserung des krankheitsfreien Intervalls (DFS): Sunitinib 5,8 Jahre vs. Sorafenib 6,1 Jahre vs. Placebo 6,6 Jahre. Darüber hinaus zeigten sich erhebliche Toxizitäten durch die Substanzen, welche im Verlauf der Studie eine Dosisreduktion erforderlich machten (4). In der S-TRAC-Studie erfolgte die adjuvante Gabe des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Sunitinib (vs. Placebo) 50 mg/d im 4/2-Schema für maximal 1 Jahr bei Hochrisiko-Patienten nach primär kurativer Operation. Insgesamt wurden 615 Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom

2 in die randomisierte Phase-III-Studie eingebracht. Das DFS als primärer Endpunkt der Studie war mit 6,8 Jahren im Vergleich zu 5,6 Jahren signifikant verlängert. Allerdings war dies auch mit erheblichen unerwünschten Wirkungen verbunden: eine Dosisreduktion war bei 34,3% der Patienten notwendig (vs. 2% Placebo) und Grad 3/4-Toxizitäten traten bei 63,4% der mit Sunitinib behandelten Patienten (vs. 21,7% Placebo) auf. Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor (5). Aufgrund dieser Daten erhielt Sunitinib am die Zulassung der US Food and Drug Administration (FDA) zur adjuvanten Therapie des Hochrisiko-RCC nach erfolgter Operation. Trotz der Zulassung von Sunitinib durch die FDA sind natürlich gerade bei konträren Studienergebnissen trotz unterschiedlicher Einschlusskriterien viele Fragen offen wie z.b., ob eine DFS-Verlängerung ausreichend ist bei aktuell noch nicht vorliegenden Daten zum Gesamtüberleben bei entsprechendem Toxizitätsprofil. Es bleibt abzuwarten, wie die EMA entscheiden wird. Seit Etablierung der Targeted-Therapie im Jahr 2006 und der spezifischen Immuntherapie hat sich die Behandlung des metastasierten RCC (mrcc) dras-tisch verbessert. Eigene Real Life - Daten von 124 Patienten, welche aufgrund eines mrcc behandelt wurden, zeigen, dass 33% der Patienten die dritte und 21% die vierte Therapielinie erreichen. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt 30,6% und das mediane Gesamtüberleben (mos) 25,8 Monate. Patienten der good prognosis-gruppe profitieren am meisten von den Therapieoptionen mit einem mos von 72 Monaten im Vergleich zur intermediate (28,7 Monate) und poor prognosis (7,3 Monate)- Gruppe (p<0,01) (6). Nach Zulassung des PD-1-Inhibitors Nivolumab in der Zweitlinientherapie des mrcc nach VEGFbasierter Vortherapie liegt es auf der Hand, die Wirkung der Immuntherapeutika in Kombination bzw. auch in der Erstlinientherapie zu untersuchen, ebenso gibt es neue Tyrosinkinase- Inhibitoren bzw. Kombinationen, welche vielversprechende Ergebnisse in der Zweitlinientherapie gezeigt haben. Auf dem ESMO 2017 in Madrid und dem SITC-Kongress wurden die ersten Ergebnisse bzw. ein Update der Phase-III-Studie CheckMate-214 vorgestellt. Hier erfolgte die Erstlinientherapie des mrcc entweder mit dem TKI Sunitinib oder mit der Kombination aus Nivolumab mit dem CTLA-4- Antikörper Ipilimumab. Insgesamt wurden Patienten randomisiert entweder für 4 Zyklen Nivolumab (3 mg/kg) plus Ipilimumab (1 mg/kg) 3-wöchentlich gefolgt von einer 2-wöchentlichen Nivolumab-Therapie (3 mg/kg) oder Sunitinib (50 mg/d) im bekannten 4/2-Schema. Nach einem Follow-up von 25 Monaten zeigte sich bei Patienten mit einem mittleren/hohen Risiko nach IMDC- Kriterien (n=847) ein signifikant verbessertes Ansprechen der Kombinationstherapie Nivolumab+Ipilimumab von 42% (9% Vollremission) gegenüber 27% (1% Vollremission) unter Sunitinib (p<0,0001). Die mediane Zeit des Ansprechens betrug für Sunitinib 18,2 Monate und war für die Kombinationstherapie noch nicht erreicht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) (11,6 vs. 8,4 Monate; p=0,03) und das mos (nicht erreicht vs. 26 Monate; p<0,0001) waren für die Kombinationstherapie aus Nivolumab+Ipilimumab ebenfalls signifikant verbessert (Abb. 1; (7)). War die PD-L1-Expression < 1%, zeigte sich kein Unterschied im PFS, das mos war für beide Arme noch nicht erreicht und zeigte Vorteile für die Kombinationstherapie (p=0,025). Im Falle einer PD-L1-Expression > 1% war das PFS unter der Kombinationstherapie mit 22,8 Monaten signifikant verlängert gegenüber Sunitinib mit 5,9 Monaten (p=0,0003), ebenso wie das mos

3 (nicht erreicht vs. 19,6 Monate; p<0,001). Bei Patienten der guten Prognose-Gruppe (n=249) zeigte sich erstaunlicherweise ein signifikant verbessertes Ansprechen (29% vs. 52%; p=0,0002) und PFS (15,3 vs. 25,1 Monate; p<0,0001) unter der Sunitinib-Therapie. Die höhergradigen unerwünschten Wirkungen waren im Kombinationsarm akzeptabel und im Vergleich zu Sunitinib geringer (46% vs. 63%), darüber hinaus berichteten die Patienten unter der Kombinationstherapie über eine verbesserte Symptom-Kontrolle (7, 8). Aber auch neue TKI wie Cabozantinib zeigen vielversprechende Ergebnisse in der Erstlinientherapie des mrcc. Auf dem ESMO in Madrid wurden die aktuellen Daten der CABOSUN-Studie präsentiert. In dieser Phase-II- Studie wurden mrcc-patienten 1:1 für Cabozantinib (60 mg/d) oder Sunitinib (50 mg/d; 4/2- Schema) randomisiert. Insgesamt wurden 157 Patienten, davon 81% der mittleren und 19% der hohen Risikogruppe in die Studie eingebracht. Es zeigte sich ein klinischer Benefit bei 74% der Patienten unter der Therapie mit Cabozantinib im Vergleich zu 47% unter Sunitinib (ORR: 20% vs. 9%, SD: 54% vs. 38%). Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht: das mediane PFS war unter Cabozantinib signifikant verlängert (8,6 Monate vs. 5,3 Monate; p=0,0008). Bei relativ kleiner Fallzahl zeigte sich ein nicht statistisch signifikanter Trend zu einem verlängerten Überleben unter Cabozantinib (26,6 Monate vs. 21,2 Monate; p=0,29). Das Toxizitätsprofil beider Substanzen war nicht wesentlich unterschiedlich (Grad 3: 68% vs. 65%) (9). Abb. 1: Medianes Gesamtüberleben der Patienten mit einem mittleren und hohen Risiko (nach IMDC). Das OS war für die Patienten unter der Kombinationstherapie (Nivolumab+Ipilimumab) noch nicht erreicht im Vergleich zu 26 Monaten unter Sunitinib- Therapie (mod. nach (7)). Es ist davon auszugehen, dass die Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab ebenso wie Cabozantinib zeitnah die Zulassung der EMA wahrscheinlich mit einer Bindung an die Prognose für die Erstlinien-Behandlung des mrcc bekommen werden. Die Erfolgsstory der Behandlung des mrcc seit 2006 geht also weiter durch die vielen Substanzen, möglichen Sequenzen, möglichen Kombinationen ist nach wie vor viel Musik drin zum Nutzen der Patienten mit einem aktuell schon erstaunlichen Gesamtüberleben man darf gespannt auf die Zukunft sein. Interessenkonflikte: Es besteht kein Interessenkonflikt.

4 Prof. Dr. med. Axel Hegele Leitender Oberarzt, Stellvertretender Klinikdirektor Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Marburg, UKGM Baldingerstraße Marburg Tel: 06421/

5 ABSTRACT A. Hegele, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Marburg Renal cell carcinoma is the third most common urologic malignancy after prostate and urothelium carcinoma. According to the Robert Koch institute, approximately 15,000 patients newly developed RCC in Germany in 2012, for 2016 an increase up to 16,500 is expected. In 2012, 5,250 patients with RCC died in Germany this is the highest mortality rate of urologic malignancies despite of acceptable 5 year survival rates of approximately 75% (across all stages). Currently, there is no curative treatment option for metastatic RCC available. Only in a minority of cases a complete curative resection of metastases can be made by surgery. For this reason the question arises whether an adjuvant therapy after primary curative kidney surgery is advisable. In the past decades, the use of a variety of substances (e.g. unspecific immuno-therapy with cytokines, CG250-antibody) as an adjuvant therapy for RCC was tested aiming to reduce the risk of recurrence and metastasis, respectively unfortunately without success so far. With the era of targeted therapies several adjuvant studies for RCC have been started, of which the results are now available. Keywords: Metastastic renal cell carcinoma (RCC), targeted therapies, immunotherapy Literatur:

6 (1) Robert-Koch-Institut. (Zugriff am ). (2) Pal SK, Haas NB. Adjuvant therapy for renal cell carcinoma: past, present, and future. Oncologist 2014;19(8): (3) Motzer RJ, Haas NB, Donskov F et al. Randomized Phase III Trial of Adjuvant Pazopanib Versus Placebo After Nephrectomy in Patients With Localized or Locally Advanced Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4507). (4) Haas NB, Manola J, Uzzo RG et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10032): (5) Ravaud A et al. Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 2016;375(23): (6) Schwab M et al. Outcome der Behandlung des mrcc-monozentrische Real Life Data seit 2006 Der Urologe 2017; Suppl 1:S82 (V28.8). (7) Escudier B, Tannir N, McDermott DF et al. CheckMate-214: Efficacy and safety of nivolumab + ipilimumab (N+I) v Sunitinib (S) for treatment-naïve advanced or metastatic renal cell carcinoma (mrcc) including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups. Ann Oncol 2017;28 (suppl. 5). (8) Motzer RJ, Tannir N, McDermott DF et al. SITC 2017, Abstract O38. (9) Choueiri TK, Hessel C, Halabi S et al. Progression-free survival (PFS) by idependent review and updated overall survival (OS) results from Alliance A trial ((CABOSUN): Cabozantinib versus sunitinib as initial targeted therapy for patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mrcc). Ann Oncol 2017;28 (suppl. 5).