Nierenzellkarzinom und Harnblasenkarzinom

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1 Nierenzellkarzinom und Harnblasenkarzinom Dr. med. M. Augustin Klinikum Nürnberg Nord Med. Klinik 5 Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Facharztkurs Nürnberg

2 Epidemiologie Risikofaktoren und Pathophysiologie Risikostratifizierung Lokalisiertes Stadium Metastasiertes Stadium Entwicklung der Systemtherapie Aktueller Stand Ausblick in die Zukunft

3 Nierenzellkarzinom

4 Epidemiologie und Stadieneinteilung Inzidenz 10 x /Jahr Tendenz konstant Risikofaktoren Rauchen Übergewicht Arterielle Hypertonie Chronische Niereninsuffizienz Zystenniere Tyberöse Sklerose Nach Nierentransplantation Berufliche Exposition (z.b.cadmium) Analgetika Nephropathie Hereditäre Erkrankung (z.b. VHL-Syndrom) Tx T0 T1 T2 T3 T4 American Joint Committee on Cancer (AJCC)/Union International Cancer Control (UICC) Kein Primärtumor bekannt Kein Primärtumor nachweisbar Tumor < 7cm T1a T1b Tumor > 7cm T2a T2b <4cm > 4 <7cm >7<10cm >10cm, beschränkt auf die Niere Tumorausdehnung auf die großen Venen und das perinephritische Gewebe ohne Beteiligung der Gerota-Faszie u./o. ipsipaterale Nebenniere T3a T3b/T3c Ausdehnung in die V. renalis Ausdehnung in die V. cava unterhalb des Diaphragmas /oberhalb des Diaphragmas Tumorausdehnung außerhalb der Gerota-Faszie und ggf. Infiltration der Nebenniere ESMO Guideline 2016

5 Klinisches Bild und Differenzialdiagnose einer Nierenraumforderung Klinische Manifestationen Zufallsbefund bei bildgebender Diagnostik Hämaturie Flankenschmerz Fieber unklarer Genese Erhöhte BSG Ggf. Varikozele beim Tumoreinbruch in die li. V. renalis Paraneoplastische Syndrome PTHrP Renin Erythropoetin Stauffer Syndrom (Leberfunktionsstörung mit erhöhter AP) Differenzialdiagnose Benigne Läsionen Zysten Onkozytom (5-7% der Nierentumore) Angiomyolipome (1%) Multilokuläres zystisches Carcinom lokalisiert, keine Metastasen Urothelkarzinom (Nierenbecken) Ductus Bellini Karzinom Sarkome Angiosarkom Leiomyosarkom Lymphome Metastasen

6 Histologische Subentitäten des Nierenzellkarzinoms Klarzellhistologie (75%) Nicht Klarzellhistologie (25%) Papillär Typ I (MET-Mutation) Papillär Typ II Chromophob Hybrides onkozytisch/chromophob Translokationsbedingt Ductus Bellini (= Sammelrohr)-Ca Medullär Muzinös, tubulär und spindelzellig Tubulozystisch Mit erworbener zystischer Erkrankung assoziiert Mit hereditärer Leiomyomatose assoziiert Keine etablierte Standard Behandlung für das NierenzellCa mit nicht-klarzelliger Histologie Linehan M. et al. Genom Res 2012 Stöhr CG et al Der Onkologe 2015

7 Pathophysiologie des Nierenzellkarzinoms Inaktivierung des von Hippel-Lindau Gens in 80% der NierenzellCa Inaktives VHL-Protein Abbaustörung des Hypoxia inducible Factor (HIF)-α Unkontrollierte Aktivierung von Wachstumsfaktoren VGFR (Vascular Growth Factor Receptor) PDGFR (Platelet-derived growth factor receptor) Rini BI et al, Lancet 2009

8 Therapie des lokalisierten Stadiums Nierenteilresektion Bei ct1a und ggf. ct1b Laparoskopisch, offen oder DaVinci-Technik Radikale Nephrektomie En-bloc Entfernung der Niere, der Gerota- Faszie, Harnleiter, ggf. Ausräumung von Lymphknoten und Tumorzapfen aus der V. cava Alternativen bei kleineren Tumoren (< 4cm) Hintergrund ca 25% beningne RCC G1, langsames Wachstum kein OS Vorteil der Resektion in Studien überprüft Bei älteren Patienten (z.b. > 75Jahre) Active surveillance Ablationstechniken z. B. Kryoablation, Radiofrequenzablation

9 Risikostratifizierung des lokal fortgeschrittenen od. metastasierten Nierenzellkarzinoms International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Karnofsky Performance status (PS) < 80 Hämoglobin < der unteren Normgrenze Zeit zwischen Diagnose und Behandlung < 1J Korrigiertes Calcium über den Normbereich Thrombozyten > der oberen Normgrenze Neutrophile > der oberen Normgrenze Medianes Gesamtüberleben nach Erst- und Zweitlinienbehandlung (in Monaten) Risisko faktoren Kategorie 1.LinienTx 2.Linie Tx 0 günstig intermediär ungünstig ESMO Guideline 2016

10 Randomisation 1:1 Stellenwert der zytoreduktiven Nephrektomie beim metastasierten Stadium Gesamtüberleben NierenzellCa n=241 Keine Vorbehandlung 70% nur pulm. Metastasen Zytoreduktive Nephrektomie Keine Nephrektomie Subgruppenanalyse mos 8.1 vs 11.1Monate P < 0.05 Flanigan et al. NEJM 2001

11 Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms 1. Therapielinie 2. Linienbehandlung INFa IL-2 Bevacizumab + INFa Sunitinib Sorafenib Temsirolumus Everolimus Pazopanib 1. LinienTx Axitinib Nivolumab Cabozantinib Lenvatinib (+Everolimus)

12 Interferon und Interleukin-2 in der Behandlung von NierenzellCa Hintergrund Interfernon α, -β, -γ antiproliferativ beste Ergebnisse nach Nephrektomie und bei pulmonalen Metastasen Ansprechen auf Interferon und Interleukin-2 Hintergrund Interleukin-2 nicht antiproliferativ Lymphozytenstimulation Yang JC et al. NEJM 2003

13 Randomisation 1:1 Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=649 Keine Vorbehandlung Klarzellige Histologie Bevacizumab 10mg/kg alle 2 Wochen Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche Placebo Interferon-2α 9 Mio IU 3 x Woche Hintergrund Bevacizumab VEGF-Antikörper Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Escudier B. et al. Lancet 2007

14 Phase III Studie: Bevacizumab + Interferon vs. Placebo + Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Escudier B. et al. Lancet 2007 und JCO 2010

15 Randomisation 1:1 Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=750 Keine Vorbehandlung Klarzellige Histologie Sunitinib 50mg/d 4 Wochen on 2 Wochen off Interferon 2α Hintergrund Sunitinib VEGFR 1-3 und PDGFRα und -ß Inhibitor Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Motzer RJ et al. JCO 2009

16 Phase III Studie Sunitinib vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Gesamtüberleben Subgruppenanalyse Motzer RJ et al JCO 2009

17 Randomisation 1:1 TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=905 vorbehandelte Patienten klarzellige Histologie Sorafenib 400/bd Placebo Hintergrund Sorafenib VEGFR 1-3, PDGFR-ß, FMS-like tyrosine kinase 3(Flt-3), c-kit, Raf und RET Inhibitor Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Escudier Bet al. NEJM 2007

18 TARGET: Phase III Studie Sorafenib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Motzer RJ et al JCO 2009

19 Randomisation 2:1 Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=626 Keine Vorbehandlung Klarzellige Histologie Hochrisiko Temsirolimus 25mg i.v. 1 x Woche Interferon 2α 3-18 Mio IU 3 x Woche s.c. Temsirolimus 15mg i.v. 1 x Woche + Interferon 2α 6 Mio IU 3 x Woche s.c. Hintergrund Temsirolimus mtor Inhibitor Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Hudes et al. NEJM 2007

20 Phase III Studie Temsirolimus vs. Interferon in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa und Hochrisiko Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben mpfü 3.5 vs 5.1 vs. 4.7 Mo mos 7.31 vs 10.9 Monate P < HR 0.73 CI Hudes et al. NEJM 2007

21 Randomisation 2:1 Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=435 Vorbehandlung mit Interferon erlaubt Klarzellige Histologie Pazopanib 400mg/bd Placebo Hintergrund Pazopanib VEGFR 1-3, PDGFRα und ß, c-kit Inhibitor Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Sternberg C. et al. JCO 2010

22 Phase III Studie Pazopanib vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Sternberg C. et al. JCO 2010 und EJC 2013

23 Randomisation 2:1 Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=1100 Keine Vorbehandlung Klarzellige Histologie Pazopanib 800mg/d Sunitinib 50mg 4/2 Wo Sunitinib 50mg 4/2 Wo Pazopanib 800mg/d Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014

24 Phase III Studie Pazopanib vs. Sunitinib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben mpfü 8.3 vs. 9.5 Mo HR 1.05 Motzer RJ. et al. NEJM 2013 und 2014

25 Randomisation 2:1 Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n= Vorbehandlung klarzellige Histologie Everolimus 10mg/d Placebo Hintergrund Everolimus mtor Inhibitor mtor Aktivierung führt zu einer erhöhten Produktion von HIF1 Protein Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Motzer RJ et al Lancet 2008

26 Phase III Studie Everolimus vs. Placebo in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben mpfü 4.0 vs. 1.0 Mo HR 0.30 CI ( ) P< Motzer RJ. et al. Lancet 2008

27 Randomisation 1:1 Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n= Vorbehandlung klarzellige Histologie Axitinib 5mg/bd, ggf. 7mg- 10mg/bd Sorafenib 400mg/bd Hintergrund Axitinib VEGFR 1-3 Inhibitor der 2. Generation Hemmung der Angiogenese und der Zellproliferation Rini BI et al Lancet 2011

28 Phase III Studie Axitinib vs. Sorafenib in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Progressionsfreies Überleben Nebenwirkungen Rini BI et al Lancet 2011

29 Randomisation 1:1 METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Fortgeschrittenes NierenzellCa n=568 Progress < 6 Monate nach VEGFR Therapie keine Einschränkung der Anzahl der Vortherapien Cabozantinib 60mg/d Everolimus 10mg/d Hintergrund Cabozantinib MET, VEGFR und AXT Inhibitor MET und AXT Überexpression in RCC Hypothese: Beteiligung bei der VEGFR- Resistenz Choueiri T. B. et al. ESMO 2015 und NEJM 2015

30 METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Escudier B et al. ESMO 2015 und Motzer et al NEJM 2015 Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506

31 METEOR: Phase III Studie Cabozantinib vs. Everolimus in Patienten mit metastasiertem NierenzellCa Choueiri T. ASCO 2016 Abst # 4506, Choueiri et al Lancet Oncol 2016

32 Randomisation 1:1 CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom Fortgeschrittenes NierenzellCa n=821 Progress < 6 Mo. nach VEGFR Therapie < 3 Vortherapien mit Angiogeneseinhibitoren Nivolumab 3mg/kg alle 2 Wochen Everolimus 10mg/d Hintergrund: Nivolumab Anti PD-1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems die Tumorzellen als solche wiederzuerkennen und anzugreifen Motzer RJ et al NEJM 2015 Postow M. et al. JCO 2015

33 CheckMate 025: Phase III Nivolumab vs. Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Motzer RJ et al NEJM 2015

34 Randomisation Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom Einschlusskriterien Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Nierenzellkarzinom Progress unter oder nach einer Anti-VEGF-Therapie ECOG >/= 1 Lenvatinib 18mg/d p.o. + Everolimus 5mg/d p.o. Lenvatinib 24mg/d p.o. Everolimus 10mg/d p.o Behandlungsdauer bis Progredienz schwerwiegende Toxizität Lenvatinib = TKI VEGFR 1-3 FGFR 1-4 C-Kit PDGFRß Motzer R. et al. ASCO 2015 Abst. #4506 Jasim S. et al. Biologics Targets and Therapy 2014

35 Phase II: Lenvatinib plus Everolimus vs. Monotherapie mit Everolimus oder Lenvatinib in der Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Hutson T R. et al. ASCO 2016 Abst. # 4553

36 Systemtherapie des Nierenzellkarzinoms ab der 2. Linie Hudson TE ASCO 2016; Rini et al Lancet 2011; Motzer et al NEJM 2015; Choueiri et al NEJM 2015, Motzer et al Lancet Oncol 2015

37 Aktuelle Daten: Erstlinienbehandlung 1. Therapielinie INFa IL-2 Bevacizumab + INFa Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Phase II Cabozantinib (keine Zulassung)

38 Randomisation 1:1 CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie Klarzelliges NierenzellCa n=157 Keine Vorbehandlung ECOG 0-2 IMDC intermediäres oder hohes Risiko Cabozantinib 60mg/d 1Kurs = 6 Wochen Sunitinib 50mg/d 4 Wochen Therapie 2 Wochen Pause Choueiri et al. ESMO 2016, Choueiri et al JCO 2017

39 CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Choueiri et al. ESMO 2016, Choueiri et al JCO 2017

40 CABOSUN: Phase II Cabozantinib vs Sunitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NierenzellCa in der Erstlinientherapie Ansprechen Ansprechen Choueiri et al. ESMO 2016, Choueiri et al JCO 2017 Motzer et al. JCO 2009

41 Aktuelle Fragen: Entwicklungstrategien in der Erstlinienbehandlung 1. Therapielinie INFa IL-2 Bevacizumab + INFa Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Phase II Cabozantinib (keine Zulassung) Studien zur Kombinationstherapie Immunocheckpointinhibitor + TKI u/o andere VGFR Behandlung vs Sunitinib Stellenwert der Chemotherapie? bei Nierenzellkarzinom mit sarkomatoider Komponente und aggressivem Wachstum wird häufig eingesetzt wird zurzeit prospektiv in Studien geprüft Auswahl aktueller Phase III Studien Lenvatinib+Everolimus vs. Lenvatinib+Pembrolizumab vs. Sunitinib Nivolumab+Cabozantinib vs Nivo+Ipilimumab+ Cabozantinib vs. Sunitinib Auswahl nonccrcc Papilläres RCC MET Inhibitors (Savolitinib, Cabozantinib, Crizotinib) vs. Sunitinib

42 Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie Adjuvante Behandlung bis jetzt keine Zulassung! ASSURE Trial S-TRAC Trial PROTECT Trial

43 Randomisation 1:1 ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa NierenzellCa n= 1943 pt1b +/- LK-Metastasen 21% nicht klarzellige Histologie ECOG 0-2 Sunitinib 50mg/d * 4 Wochen Therapie 2 Wochen Pause Sorafenib 2 x400mg/d Placebo * Dosisreduktion bis auf 25mg/d für Sunitinib erlaubt Haas N et al. Lancet 2016

44 ASSURE: Phase III Sunitinib oder Sorafenib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa Krankheitsfreies Überleben (KFÜ) Gesamtüberleben Haas N et al. Lancet 2016

45 Randomisation 1:1 S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa Klarzelliges NierenzellCa n=615 pt3 +/- LK-Metastasen ECOG 0-2 Sunitinib 50mg/d 4 Wochen Therapie 2 Wochen Pause Placebo Ravaud A et al NEJM 2016

46 S-TRAC: Phase III Sunitinib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa Krankheitsfreies Überleben (KFÜ) Medianes KFÜ 6.8 vs 5.6 Jahre (95% CI 5.8J bis n.e. vs. 95%CI 3.8 bis 6.6J) Ravaud A. et al NEJM 2016

47 Randomisation 1:1 PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa Klarzelliges NierenzellCa n=615 pt2 +/- LK-Metastasen ECOG 0-2 N= Pazopanib 800mg/d nach Amendment Dosisreduktion 600mg/d als Startdosis Placebo Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507

48 PROTECT: Phase III Pazopanib vs. Placebo als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Hochrisiko NierenzellCa Krankheitsfreies Überleben (KFÜ) Gesamtüberleben ITT 600mg/d ITT 600mg/d Motzer R.et al ASCO 2017 Abst. 4507

49 Aktuelle Fragen: Entwicklung in der Uroonkologie Adjuvante Behandlung bis jetzt keine Zulassung! ASSURE Trial S-TRAC Trial PROTECT Trial Laufende Studien Auswahl CheckMate Nivolumab + Ipilimumab vs. Placebo KEYNOTE 564 Pembrolizumab vs. Placebo IMmotion010 Atezolizumab vs. Placebo

50 Harnblasenkarzinom

51 Epidemiologie und Risikofaktoren Inzidenz 3,5-17 x /Jahr m>w Risikofaktoren Rauchen Aromatische Amine, Nitrosamine Phenacetin Cyclophosphamid (Acrolein) Mesna-Prophylaxe Chronische Infektionen (z.b. Bilharziose) Plattenepithelkarzinome ESMO Guideline 2014

52 Stadiumeinteilung Einteilung nach WHO 2004 Papilloma Papilläre urotheliales Neoplsma mit niedrigem malignem Potenzial Urothelkarzinom G1-2 Urothelarzinom G3 TNM Klassifikation nach AJCC T N M Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2a-T2b N0 M0 Stadium III T3a-T3b, T4 N0 M0 Stadium IV T4b N0 M0 Any T N1-N3 M0 Any T Any N M1 Cave! pta vs ptis vs pt1 ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2017 ESMO Essentials for clinicians

53 Risikostratifizierung des nichtmuskelinvasiven Harnblasenkarzinom EORTC Risikostratifizierung Anzahl der Tumore Tumorgröße Rezidivrate T-Kategorie Konkurrente CIS-Läsionen Grading EORTC Risikostratifizierung Rezidiv Progress Anzahl der Tumore >8 6 3 Tumordiameter < 3cm 0 0 > 3cm 3 3 Vorherige Redizive < 1 Rezidiv/Jahr 2 2 > 1 Rezidiv/Jahr 4 2 T Kategorie Ta 0 0 RF nach 1J (%) nach 5J (8%) Progress nach 1J (%) nach 5J (%) T1 1 4 Konkurrentes CIS Nein 0 0 Ja 1 6 Grading G1 0 0 G2 1 0 G3 2 5 Gesamtscore ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2015 ESMO Essentials for clinicians

54 Behandlung des lokalisierten, nichtmuskelinvasiven Stadiums Ta/Tcis/T1 Transurethrale Resektion (TUR) mit Entfernung des Tumors Resektionsbiopse der lateralen Ränder Tiefe Biopsie Fluoreszens-basierte Entfernung von anderen Läsionen bei Verdacht auf CIS (Carcinoma in Situ) Einmalige postoperative Chemoinstillation innerhalb 24h nach TUR (besser <6h) für alle Weiterführende Behandlung nach Risikostratifizierung für Rezidiv und Progress Niedrigrisiko Nachsorge Intermediäres Risiko Ggf. erneute TUR-B und adjuvante intravesikale Chemo- oder BCG (Bacillus Calmette-Guerin BCG -Immunotherapy Hochrisiko Re-TUR-B (2-6 Wochen)+ adjuvante intravesikale BCG-Immuntherapie + Erhaltungstherapie für 12 Monate ESMO Guideline 2014 und De Bono et al 2015 ESMO Essentials for clinicians

55 Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums ab T2 Radikale Zystektomie mit Entfernung der Blase, des perivesikalen Fettwebes, der Prostata o. der vorderen Scheidenmanschette, des Uterus und ggf. der Ovarien und der Eierstücke Alternativen zur radikalen Zystektomie bei niedriger Tumorlast in T2, keine Hydronephrose, Urothelzellhistologie Multimodale Therapie mit kompletter TUR und Radiochemotherapie ESMO Guideline 2014 Nicolas JD et al NEJM 2012

56 Behandlung des lokalisierten muskelinvasiven Stadiums Gesamtüberleben ab T3 oder N+ Neoadjuvante Chemotherapie mit Cis/Gem pct ca. 30% Korrelation zwischen pct und Gesamtüberleben Verbesserung des Gesamtüberlebens um 5-8% V.a. bei Patienten mit N+ ESMO Guideline 2014, Galsky et al JCO 2016

57 Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie Metaanalyse Stratifikation nach N+Status UpDate Metaanalyse 2013 Ca. 5% Benefit im Gesamtüberleben 23% Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu der Kontrollgruppe Wirksamkeit v.a. bei N+ Leow JJ et al Eur Urol 2013

58 Randomisation 1:1 Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom n=405 keine Vorbehandlung Cisplatin 70mg/m2 d2 Gemcitabin 1000mg/m2 d1, 8, 15 Methotrexat 30mg/m2 d1,15, 22 Vinblastine 3mg/m2 d2, 15 Doxorubicin 30mg/m2 d2 Cispltin 70mg/m2 d2 Van der Maase et al. JCO 2005

59 Phase III MVAC vs Gem/Cis in nicht resektablen Urothelkarzinom Gem/Cis Gleiches Gesamtüberleben Weniger toxisch Standardbehandlung in der Erstlinie Gesamtüberleben Bei Cisplatin nicht geeigneten Patienten Carboplatin als Alternative (weniger effektiv als Cisplatin) Phase II/III Carbo/Gem vs. MTX, Vinblastin, Carbo Gesamtüberleben gleich Van der Maase et al. JCO 2005, De Santis et al JCO 2012

60 Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom n=123 Keine Vorbehandlung Nicht geeignet für Cisplatin Crea <60ml/min PNP/Hörverlust ECOG 2 NYHA III Atezolizumab 1200mg alle 3 Wochen Atezolizumab Anti-PD-L1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems (T-Zellen) zur Tumorerkennung und -bekämpfung Balar AV et al et al. Lancet 2017

61 Phase II IMvigor210 Atezolizumab bei cisplatin-nichtgeeigneten Patienten Gesamtüberleben Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp Balar AV et al et al. Lancet 2017

62 Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom n=100 (Interimsanalyse) Keine Vorbehandlung Nicht geeignet für Cisplatin Crea <60ml/min PNP/Hörverlust ECOG 2 NYHA III Pembrolizumab 200mg alle 3 Wochen für 2 Jahre Pembrolizumab Anti-PD1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems zur Tumorerkennung und - bekämpfung Balar AV et al et al. ESMO 2016

63 Phase II Keynote 052 Pembrolizumab bei cisplatin-nicht geeigneten Patienten Ansprechen Gesamtüberleben nach (TGCA)Subtyp Gesamtpopulation n=370 Mind. 4 Monate Behandlung n=307 n % n % ORR CR PR SD PD Keine Beurteilung Nicht möglich Bei combined positive score > 10 (PD1+Zellen Tumorzellen, Makrophagen, Lymphozyten) ORR 39% Balar AV et al et al. ESMO 2017

64 Randomisation 2:1 Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom n=370 Platinvorbehandlung Vinflunine Best supportive care Vinflunine Mikrotubili-Inhibitor In vitro höhere Aktivität als andere Vinca- Alkaloide Schwache Bindung zu Tubulin Ggf. geringere Neurotoxizität Toxizität Stomatitis Abdominelle Schmerzen, Obstipation Fatigue, Übelkeit Myelosuppression Bellmunt J et al et al. JCO 2012

65 Phase III Vinflunine vs. best supportive care in der 2.Linie Gesamtüberleben (ITT) Gesamtüberleben (eligible Pat.) Bellmunt J et al et al. JCO 2012

66 Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom n=310 Platinvorbehandlung Atezolizumab 1200mg alle 3 Atezolizumab Anti-PD-L1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems zur Tumorerkennung und - bekämpfung Dreicer R et al et al. ASCO 2016

67 Phase II Imvigor210 Atezolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung Gesamtüberleben Gesamtüberleben Dreicer R et al et al. ASCO 2016

68 Randomisation 1:1 Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach platinhaltiger Vorbehandlung Lokal fortgeschrittenes Urothelkarzinom n=370 Platinvorbehandlung Pembrolizumab 200mg alle 3 Wochen für 2 Jahre Inverstigators choice (Vinflunine, Vinblastin, Paclitaxel.) Pembrolizumab Anti-PD1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems zur Tumorerkennung und - bekämpfung Bellmunt J et al et al. SICT 2016

69 Phase III Keynote045 Pembrolizumab nach Cisplatin, sowie bei cisplatinunfähigen Patienten Ansprechen Gesamtüberleben (eligible Pat.) Bellmunt J et al et al. SICT 2016

70 Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie Lokal fortgeschrittenes od. metast. Urothelkarzinom n=265 Platinvorbehandlung Nivolumab 3mg/kgKG Alle 2 Wochen Nivolumab Anti-PD1 Antikörper Aktivierung des körpereigenen Immunsystems zur Tumorerkennung und - bekämpfung Galsky et al et al. ESMO 2016

71 Phase II CheckMate 275 Nivolumab nach cisplatinhaltiger Erstlinientherapie Ansprechen Gesamtüberleben (eligible Pat.) Galsky et al et al. ESMO 2016

72 Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft Molekulare Subtypen? Steuerung der Therapie? McConkey D. ASCO GU 2017, Visual Art; University of Texas MDAnderson

73 Urothelkarzinom: Ausblick in die Zukunft Stellenwert der Kombinationsbehandlung (TKI + Immunocheckpointinhibitoren)? Stellenwert der adjuvanten Therapie? Substanzen in Entwicklung FGFR-Inhibitoren EGFR-Inhibitoren Steuerung der Chemotherapie? DNA damage response gene alteration Balar A et al JCO 2017, Choudhury NA et al JCO, 2016, Iyer G. JCO 2016 (suppl abst 5011)

74 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!