Immun-Checkpoint- Inhibitoren Wirkungsweise und Anwendungsspektrum. P Markus Deckert

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1 Immun-Checkpoint- Inhibitoren Wirkungsweise und Anwendungsspektrum P Markus Deckert

2 Gibt es überhaupt eine Tumor- Immunologie? Paul Ehrlich in seinem Arbeitszimmer im Frankfurter Georg-Speyer-Haus, : Paul Ehrlich: Seitenkettentheorie, daraus erste Konzepte zur Tumor-Immunologie, magische Kugel, Nobelpreis mit Ilja Metschnikow 1908 Zytokine, experimentell TIL-LAK-Zellen in den 1980er und 90er Jahren Antikörpertherapien zugelassen seit den 1990er Jahren (Edrecolomab, Trastuzumab, Rituximab) Checkpoint-Inhibitoren CTLA-4 und PD1 / PD-L1 Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 2

3 Wie verstecken sich Tumoren vor dem Immunsystem? Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018 gemeinsam an James P. Allison und Tasuku Honjo "for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation." Tasuku Honjo und James P. Allison, offizielle Nobel-Media-Fotos von 2018 Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 3

4 Immunosurveillance vs. Immuntoleranz Quelle: Hegasy CTLA4 PD1 Immunotherapy Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 4

5 CTLA-4 Interferiert mit der Antigen-Präsentation (T-Cell-Priming) Inhibitor: Ipilimumab (Yervoy, BMS) Zulassungen: fortgeschrittenes Melanom: mono und in Kombination mit Nivolumab Nierenzell-Ca.: in Kombination mit Nivolumab bei intermediärem oder ungüngstigem Risikoprofil Quelle: Hegasy CTLA4 PD1 Immunotherapy Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 5

6 Pseudoprogression Induktion mit Ipilimumab: 3 mg/kg i.v. 4 x im Abstand von je 3 Wochen Beurteilung des Tumoransprechens erst nach Abschluss der Induktionstherapie Grund: Immunreaktion mit Einwandern von T-Zellen führt zu einer Zunahme des Tumordurchmessers auch bei abnehmender Zahl an Tumorzellen. Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 6

7 Pseudoprogression Hodi et al. ASCO 2008 Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 7

8 PD1 PD-L1 Interferieren mit Antigenerkennung und Effektorfunktion gegen Tumorzellen Quelle: Wikipedia, Hegasy CTLA4 PD1 Immunotherapy Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 8

9 anti-pd1-antikörper Pembrolizumab (Keytruda, Merck) Zulassungen: Melanom: fortgeschritten, adjuvant (Stadium III N+) Metastasiertes NSC-Lungen-Ca: Erstlinie: mono bei PD-L1 > 50%, EGFR/ALK wt mit Pemetrexed und Platin außer Plattenepithel-Ca, EGFR/ALK-wt Zweitlinie: mono bei PD-L1 >1% nach Chemo, bei EGFR/ALK-mut nach TKI Nierenzell-Ca.: Erstlinie mit Nivolumab bei intermed./ungünstigem Risiko Zweitlinie: mono Klassisches Hodgkin-Lymphom: mono nach ASCT und Brentuximab-Vedotin Fortgeschrittenes Urothel-Ca: mono nach Platin oder wenn Platin-ungeeignet bei PD-L1 10 % Kopf-Hals-Plattenepithel-Ca.: mono nach Platin oder bei PD-L1 >50 % Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 9

10 anti-pd1-antikörper Nivolumab (Opdivo, BMS) Zulassungen: Melanom: fortgeschritten mono oder mit Nivolumab (bei geringer PD-L1- Expression), adjuvant (mono) Nichtkleinzelliges Bronchial-Ca: Zweitlinie nach Chemotherapie Nierenzell-Ca.: Erstlinie mit Nivolumab bei intermed./ungünstigem Risiko Zweitlinie: mono Klassisches Hodgkin-Lymphom: mono nach ASCT und Brentuximab-Vedotin Kopf-Hals-Plattenepithel-Ca.: mono nach platinbasierter Chemotherapie Fortgeschrittenes Urothel-Ca: mono nach platinbasierter Chemotherapie Cemiplimab (REGN-2810 / Libtayo, Regeneron / Sanofi) Zulassung FDA: metastasiertes kutanes Plattenepithel-Ca. Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 10

11 anti-pd-l1-antikörper Atezolizumab (Tecentriq, Genentech/Roche) Zulassungen: Fortgeschrittenes Urothel-Ca. nach platinhaltiger Chemotherapie oder bei mangelnder Eignung für Cisplatin und PD-L1 5 % Avelumab (Bavencio, Merck) Zulassung: Metastasiertes Merkelzell-Ca. Durvalumab (Imfinzi, Medimmune/AstraZeneca) Zulassungen: Lokal fortgeschrittenes NSC-Lungen-Ca. bei PD-L1 1 % ohne Progress nach platinbasierter Radiochemotherapie Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 11

12 Indikationen für Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab (Tecentriq, Genentech/Roche) Kopf-Hals-Ca. Hodgkin-Lymphom Melanom NSCLC RCC Urothel-Ca ASCOcancer Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 12

13 Indikationen für Checkpoint-Inhibitoren Atezolizumab (Tecentriq, Genentech/Roche) Pembrolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Pembrolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab ASCOcancer Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 13

14 Wirksamkeit Nivolumab vs. Docetaxel bei fortgeschrittenem NSCLC Borghaei H et al, Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2015; 373: Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 14

15 Sicherheit Nivolumab vs. Docetaxel bei fortgeschrittenem NSCLC Borghaei H et al, Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2015; 373: Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 15

16 Unerwünschte Wirkungen Checkpoint-Inhibitoren Seite 16

17 Lebensqualität Nivolumab vs. Docetaxel bei fortgeschrittenem NSCLC Reck M et al. Impact of Nivolumab versus Docetaxel on Health-Related Quality of Life and Symptoms in Patients with Advanced Squamous Non Small Cell Lung Cancer: Results from the CheckMate 017 Study, J Thorac Oncol Feb;13(2): Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 17

18 Clinical Benefit: ESMO MCBS Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 18

19 Clinical Benefit: ESMO MCBS Deckert: Checkpoint-Inhibitoren Seite 19