Pathologie und Konsequenzen für die Klinik. Molekularpathologie. Steffen Hauptmann Institut für Pathologie der MLU Halle-

Transkript

1 Pathologie und Konsequenzen für die Klinik Molekularpathologie Steffen Hauptmann Institut für Pathologie der MLU Halle- Wittenberg Karsten Münstedt Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe, Klinikum der Justus-Liebig- Universität Gießen

2 Molekularpathologie - Allgemeines besseres Verständnis der Tumorbiologie Gruppierung molekularbiologisch verwandter Entitäten vs. morphologisch ähnlicher Tumoren prognostische Information (Therapieresponse) targeted therapy

3 Seröse Karzinome: zwei Pathways KRAS & BRAF Mutationen p53 Mutationen courtesy I.M.Shih

4 Unterschiedliche Histotypen haben (meistens) auch unterschiedliche Expressionsprofile Schwartz, D. R. et al. Cancer Res 2002;62:

5 Gleicher Phänotyp unterschiedliches Verhalten ca. 10% der Patientinnen in FIGO I versterben ca. 15% der Patientinnen in FIGO III leben trotz multipler Rezidive mehrere Jahre Rezidivrisiko und Progressionsdynamik sind rein morphologisch nicht vorhersagbar

6 AGO 74 Jahre, FIGO IA BSO+TAH, keine Chemo DOD nach 11.2 Monaten e.v.

7 48 Jahre, FIGO IIIC BSO+TAH, 6xCarbo/Tax+4xTopo 1.Rezidiv nach 3 Jahren 2.Rezidiv nach 6 Jahren 3.Rezidiv nach 8 Jahren 4.Rezidiv aktuell AGO e.v.

8 Molekularbiologische Prognosefaktoren - Status quo: ca. 350 mono- oder oligoparametrische Studien zu biologischen Prognosefaktoren heterogene Datenlage, u.a. bedingt durch variables Studiendesign, inhomogene Therapie, vermischte Histotypen kleine Serien

9 Array-Analysen zu Prognosefaktoren 65 Fälle 11 early 54 advanced 24 long term surv.(17.5) 30 short term surv.(107.5) 487 differentiell exprimierte Gene short term long term Berchuck et al., Clin Cancer Res 11: (2005)

10 AGO e.v.

11 Array-Analysen zu Prognosefaktoren bisher 5 Studien mit 278 Fällen kurze Nachbeobachtungszeit Therapie nicht homogen unterschiedliche Stadien und Histologien nur geringer overlap (!) im gene set aber trotzdem prognostisch valide

12 Molekulare Prognosefaktoren: ablesbare Konturen Zellzyklusdysregulation Dominanz anti-apoptotischer Faktoren Angiogenese pro-inflammatorisches Umfeld aktiver pakt-pathway

13 Vascular Endothelial Growth Factors VEGF-A bis -E und PlGF 1+2 werden von Fibroblasten und auch Tumorzellen gebildet physiologische Synthesestimulation: Hypoxie Entzündungsmediatoren (z.b. PDGF) FSH pathologische Synthesestimulation: Azidose onkogene Pathways binden an spezifische Rezeptoren (VEGF-R1-3)

14 VEGF - parakrine angiogenetische Wirkung Spannuth WA et al. (2008) Angiogenesis as a strategic target for ovarian cancer therapy Nat Clin Pract Oncol doi: /ncponc1051

15 VEGF verschlechtert die Prognose und wirkt auch autokrin viel Ascites hoher interstitieller Druck viel LPA im Ascites PTEN-Inaktivierung control LPA OAW-42 OVCAR-3 SKOV3 ES-2 Ueda et al., Clin Cancer Res 11: (2005)

16 Beeinflussbarkeit des VEGF Pathways AGO e.v. VEGF Soluble VEGF receptors Anti-VEGF antibodies (Bevacizumab) (VEGF-Trap) Anti-VEGFR antibodies P P P P VEGFR-1 P P (IMC-2C7) P P VEGFR-2 RTK-Inhibitoren (Imatinib)

17 EGF-Rezeptorfamilie c-erbb1 (EGF-R) und c-erbb2 (HER2/neu) werden nur selten überexprimiert (7% bzw. 5%) Tyrosinkinase am zytoplasmatischen Schwanz sprechen zwei downstream- Kaskaden an: über PI3K den Akt-Pathway über ras den MEK-ERK-Pathway

18 IL-1ß TNFα GnRH EGF PDGF IGF mtor p38mapk COX2 PIP3 Akt/PKB PI3-K PTEN inos VEGF NF-κB anti-apoptotisch PKCiota PIP2

19 K-ras Mutationen bei 270 Karzinomen G1: 51.5% 70 serös % G2: 15.6% G3: 8.5% endometrioid 60 klarzellig 50 muzinös keine prognostische Bedeutung relevant für anti- EGFR-Therapie Auner et al., BMC Cancer 9:111 ( 2009)

20 Fazit auch beim Ovarialkarzinom können hinter einem gleichen Phänotyp molekularbiologisch verschiedene Entitäten stecken konstitutive Aktivierung von pakt und starke VEGF-Synthese kennzeichnen einen aggressiven Phänotyp in Therapiestudien sollten Pathwayassoziierte molekulare Parameter mit untersucht werden

21 Pathwayfokussiere AGO-Therapiestudien Ras-Pathway OVAR 15: Lonafarnib RTK-Inhibitoren OVAR 2.6: Gefitinib OVAR 2.11: Sunitinib Anti-Angiogen OVAR 11: Bevacizumab

22 Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (Unkomprimiert) benötigt. Zur Anzeige wird der QuickTime Dekompressor TIFF (Unkomprimiert) benötigt.