Grenzen der zielgerichteten, molekularen Therapie von soliden Tumoren Bayerischer Internistenkongress 17. Oktober 2015

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1 Grenzen der zielgerichteten, molekularen Therapie von soliden Tumoren Bayerischer Internistenkongress 17. Oktober 2015 Sylvie Lorenzen Abteilung für Hämatologie und Onkologie Klinikum rechts der Isar München

2 Solide Tumore - Therapieprinzipien Stahl Strahl Chemie krebs/db_18.jpg article_images/image2_ jpg

3 Ziele der medikamentösen Therapie Kurativer Ansatz - Heilung Nur wenige solide Tumorerkrankungen können allein durch Medikamente alleine geheilt werden Adjuvanter Ansatz Behandlung im Zusammenhang mit kurativer Operation Ziel: Verbesserung der Heilungschancen Palliativer Ansatz Lindernder Ansatz Linderung oder Vorbeugung von Beschwerden, ggf. Verlängerung des Lebens

4 Medikamentöse Krebstherapie Chemotherapie Behandlung mit Zellgiften Hemmung der DNA-Synthese DNA-Struktur-Schädigung Hemmung der Zellteilung Molekular zielgerichtete Therapie Ausschaltung Krebs-spezifischer Überlebensstrategien: Hemmung von Wachstumsfaktoren (Hormone, HER2, EGFR) Anti-Angiogenese Immuntherapie Aktivierung des eigenen Immunsystems gegen den Krebs

5 Klassische Chemotherapie versus Neue Substanzen Chemotherapeutische Substanzen: Zellgifte Nachweis des Durch empirisches Screening von Substanzen Neue Substanzen: Targets Einsatz der Therapie zunächst Definition einer molekularen Zielstruktur (Target) dann Design einer Wirksubstanz

6 Text oder Zielgerichtete personalisierte Therapie Targeted Therapy Aufzählungen

7 Targets in der onkologischen Therapie 1. Komponenten des Immunsystems 2. Wachstumsfaktoren und Rezeptoren für Wachstumsfaktoren Erb-Familie, VEGF/R, c-kit/scfr 6. Extrazelluläre Matrix/ angiogene Pathways MMPs, VEGF, Integrine 5. Proteasom 3. Signalübertragungswege Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K 4. Mechanismen für das Zellüberleben und Apoptose Cyclin-abhängige Kinasen, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2

8 Targets in der onkologischen Therapie 1. Tumorassoziierte Antigene/Marker z.b. CEA, MAGE, CD20, CD22 2. Wachstumsfaktoren und Rezeptoren für Wachstumsfaktoren Erb-Familie, VEGF/R, c-kit/scfr 6. Extrazelluläre Matrix/ angiogene Pathways MMPs, VEGF, Integrine 5. Proteasom 3. Signalübertragungswege Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, Proteinkinase C, PI3K 4. Mechanismen für das Zellüberleben und Apoptose Cyclin-abhängige Kinasen, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2

9 Targets in der onkologischen Therapie 1. Tumorassoziierte Antigene/Marker z.b. CEA, MAGE, CD20, CD22 2. Wachstumsfaktoren und Rezeptoren für Wachstumsfaktoren HER-Familie, VEGF/R, c-kit/scfr 6. Extrazelluläre Matrix/ angiogene Pathways MMPs, VEGF, Integrine 5. Proteasom 3. Signalübertragungswege Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, PI3K 4. Mechanismen für das Zellüberleben und Apoptose Cyclin-abhängige Kinasen, mtor, cgmp, COX-2, p53, Bcl-2

10 Beeinflussung der Signalübertragung Mancuso A et al., BJU Int 2005; 95:

11 Strategien zur Hemmung von transmembranen Rezeptoren Monoklonale Antikörper (MoAb) blockieren Ligandenbindung und Rezeptordimerisierung Antikörper Cetuximab Bevacizumab Kinase Inhibitor TKI Antagonist Erlotinib Sunitinib "Small-molecule" Kinaseinhibitoren Ligandtoxin

12 Inhibition von Wachstumsrezeptoren

13 GIST Quelle: Prof. Hartmann, Prof. Königsrainer, Tübingen

14 Eine kritische Mutation wird gefunden! c-kit in GIST Science 279: , 1998

15 GIST- Endoskopie/ Histologie/ c-kit HE x5 HE x5 c-kit x5 c-kit x10 c-kit x10 Quelle: mfü Prof. Altmannsberger, Prof Al-Batran, Frankfurt am Main

16 c-kit / PDGFR Mutationen in ca. 87 % der Fälle c-kit Exon 9 (8%) HE x20 Exon 11 (76%) Exon 13 (1%) PDGFR ca. 1% der Fälle Exon 17 (1%) Corless CL et al. Am J Pathol 2002;160:

17 Mutationen in Rezeptor-Tyrosin-Kinasen verursachen GIST KIT und PDGFR Kinase Mutationen führen zu unkontrolliertem Signaling Mutation ATP P P Aktivierung der Signalkaskaden Unkontrollierte Phosphorylierung Maligne Transformation

18 Imatinib ATP P P Imatinib P P ATP N N N H N H N O N N Imatinib (TKI) ABL KIT PDGFR a PDGFR b

19 Phase II Studie mit Imatinib - #B2222 CT Scan Vor Therapie Nach 4 Wochen Therapie Demetri GD et al, N Engl J Med 2002; 347:

20 GIST: Gesamtüberleben vor Imatinib *Historische Kontrolle aus EORTC Daten Verweij J et al. Lancet 2004;364:

21 GIST: Gesamtüberleben vor und nach Imatinib *Historische Kontrolle aus EORTC Daten Verweij J et al. Lancet 2004;364:

22 Konzept der Driver-Mutationen

23 Personalisierte Medizin Beispiel Lungenkarzinom

24 EGFR-mutierte Lungenkarzinome Aktivierende EGFR Mutationen aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358:

25 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren Erlotinib (Tarceva ) Gefitinib (Iressa ) Afatinib (Giotrif )

26 Prognoseverbesserung mit EGFR-TKI Zhou et al., Lancet Oncol 2011, 12:

27 PRO s mit EGFR-Inhibitoren Chen et al., Ann Oncol 2013, 24:

28 Nebenwirkungen mit EGFR-TKI Cataldo et al., N Engl J Med 2011, 364:947-55

29 Konzept der Antikörpertherapie

30 Antikörper Physiologisch: Abwehrstoffe, welcher der Körper gegen Bakterien, Viren, Parasiten etc. produziert Plasmazelle Leichte Ketten: kappa oder lambda Schwere Ketten: IgG, IgA, IgD, IgM, IgE Nobelpreis für Medizin 1984 Milstein Köhler - Jerne

31 Antikörper Wirkweise Lenkung des Immunsystems gegen Tumorzellen (ADCC/CDC) Abfangen von Tumor-Botenstoffen Unterbrechung von Tumor-Wachstumssignalen Limitationen: Bindungsrate oft nicht ausreichend Hohe Molekülmasse eingeschränkte Gewebegängigkeit Immun-Escape Mechanismen

32 Antikörper Wirkweise Immunologisch Antikörper-abhängige Zytotoxizität (ADCC) Complement-abhängige Zytotoxizität (CDC)

33 Antikörper Wirkweise gg. Rezeptoren, z.b. Trastuzumab HER2 aus: Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358:

34 Trastuzumab Konjugat T-DM1 (Kadcyla) HER2 T-DM1 Emtansine release P Inhibition of microtubule polymerization P P Lysosome Internalization Nucleus Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009

35 Neoangiogenese 1971 Folkmann: Angiogenese-Hypothese 1983 Dvorak: Tumoren verfügen über einen vaskulären Permeabilitätsfaktor 1989 Ferrara (Genentech) reinigt und kloniert VEGF 2005 Zulassung eines AntiVEGF- Antikörpers Folkman J et al. N Engl J Med 1971;285:

36 Anti-Angiogene Therapie Folkman s Hypothese Folkman J et al. N Engl J Med 1971;285:

37 Faktoren der Gefäßneubildung

38 Proliferation, Migration und Differenzierung von Endothelzellen

39 Bildung neuer Gefäße zum Tumor Tumorzellen VEGFR c-kit flt-3 PDGF PDGF Perizyten Endothelzellen FGF VEGF Ang-1 PDGF VEGF

40 Strategien in der antiangiogenen Therapie Anti-VEGF Antikörper Soluble VEGF Rezeptoren VEGF Aflibercept Avastin (Bevacizumab) Anti-VEGFR Antikörper Ramucirumab VEGFR-1 Ribozym VEGFR-2 Endothelzelle Small molecule Sunitinib (Sutent)

41 Anti-Angiogene Therapie Mittlerweile in Verwendung bei fortgeschrittenem Dickdarmkarzinom Lungenkarzinom Brustkrebs Nierenkarzinom Eierstockkarzinom Gebärmutterhalskrebs Glioblastom (Gehirntumor) Magenkarzinom

42 Personalisierte Medizin Beispiel Kolonkarzinom Fakih et al. J Clin Oncol 2015 [epub]

43 Zielgerichtete Therapie EGFR

44 Anti-Angiogene Therapie Ceiling-Effekt? Nicht alle Patienten sprechen an Die Tumore wachsen wieder Chemotherapie erforderlich Es gibt keine Marker für die Wirksamkeit Hurwitz et al. New Engl J Med 2004; 350:

45 5-FU/FS 4.8 Monate 8.1 Monate + Avastin Therapiedauer Kombination 6 Monate + Avastin 6 Monate Ceiling-Effekt? Nicht alle Patienten sprechen an Die Tumore wachsen wieder Chemotherapie erforderlich Es gibt keine Marker für die Wirksamkeit 45

46 Resistenz-Mechanismen: Alternative Signalwege Wachstumsfaktoren WachstumsfaktorRezeptoren PTEN Extrazelluläre Matrix Nachbarzelle Wnt Integrine Cadherin Frizzled Delta / Jagged Notch Ras-abhängige Signalübertragungswege Phosphatidylinositol-3Kinase-abhängige Signalübertragungswege APC G-Proteine Veränderungen im Genexpressionsmuster Regulation des Zellverhaltens β-catenin Notch zytoplasmatische Domäne

47 Genetische Komplexität Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 47

48 Molekulare Klassifikationsansätze Chromosomal Instabil (CIN) RAS Mutationen gehäuft Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Mismatch Repair defizient (MSI) Hypermutiert BRAF Mutationen Lymphozytenreich PD1/PDL-1 Expr. CpG island methylator phenotype (CIMP) Hypermethyliert Jass JR. Histopathology 2007; 50: TCGA. Nature 2012; 487: Fakih et al. J Clin Oncol 2015 [epub] 48

49 Onkogene Mutationen RAS-Mutationen können frühzeitig in der kolorektalen Kanzerogenese entstehen Bert Vogelstein, Johns Hopkins (Baltimore) Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Fearon EA & Vogelstein B, et al. Cell 1990; 61:

50 Onkogene Signalwege Aktivierende Mutation Target für EGFRAntikörper Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 50 Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358:

51 Effektivität der EGFR-Antikörper beschränkt auf RAS-Wildtyp-Karzinome RAS mutiert Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick EGFR-Antikörper versus Best supp. care RAS unmutiert (Wildtyp) 51 Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359:

52 Sequenzielle Therapie Bis Progress Arm A FOLFIRI+ Cetuximab 2.-Linienoptionen R Arm B FOLFIRI+ Bevacizumab Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Bis Progress 2.-Linienoptionen Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15:

53 Überleben im Stadium IV Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15:

54 Kolorektales Karzinom Überleben Stadium IV Keine Chemo 6 Monate 5-Fluorouracil 12 Monate Bolus 5FU+Irinotecan Kombinationschemotherapie-Sequenzen 20 Monate Kombinationschemo- und Biologicals 30 Monate Mediane Überlebenszeit Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 54

55 Limitation: RAS-Biomarker <1% Ansprechrate einer anti-egfr Therapie bei Codon 12 or 13 or 61 Mutationen im Kund NRAS (~50% der CRC) ~50% Ansprechrate bei RAS WT (~50% der CRC) Aber. ~ 50% KRAS WT sprechen nicht an 100% entwickeln Resistenzen Andere Marker spielen zusätzliche Rolle

56 Klonale Evolution und Resistenz Siravegna et al. Nat Med. 21: , 2015

57 Molekulare Tumorevolution Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center LeipzigDiaz (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick LA et al. Nature 2012; 468: ; Misale S et al. Nature 2012; 486:

58 Tumor Heterogenität und - evolution Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Meric-Bernstam et al. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:

59 Intratumorale Heterogenität 63-69% aller somatischen Mutationen sind nicht in allen Arealen des Tumors nachweisbar (am Bsp: RCC) Konsequenz: Prognostisch günstige und ungünstige Genexpressionsmuster im selben Tumor Prognose - Prognose + Biopsiematerial häufig nicht repräsentativ Gerlinger, NEJM 2012

60 Intratumorale Heterogenität-CRC Unterschiede Mutationsstatus zwischen Tumorzentrum und Rand (Kras bis zu 50%) Klone unterscheiden sich bzgl. Stabilität, Proliferation und Chemotherapie Sensitivität Chemotherapie selektioniert zuvor wenig dominante /schlafende Klone heraus Richman, Anal Pathol 2011; Kosmidou; Human Mutation 2014; Kreso, Science 2013

61 Liquid Biopsy Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 61 Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32:

62 ctdna vs. circulating tumor cells (CTCs) ctdna stammt von apoptotischen Tumorzellen, nicht von CTCs HWZ der ctdna ist kurz (<2h) < CTCs Menge von ctdna ist in der Regel > CTCs Clonal differences in CTCs CTCs ctdna Schilling, Nat Rev Urol 2012; Diaz and Bardelli; JCO 2014

63 Liquid biopsies Lokal fortgeschrittene Tumore: ctdna in >75% von Patienten 73% CRC 57% gastroesophageal 48% pankreatisch Tumoren mit >50 Mio Zellen ausreichend für die Detektion von ctdna Anzahl korreliert mit Tumorstadium und Prognose Spezifisch für einen Tumor Bettegowda, Sci Transl Med 2014

64 Weg in die Präzisionsmedizin Universitätsmedizin Leipzig: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32:

65 Herausforderungen oder Grenzen der Therapie? Das Saltz in der Suppe Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting

66 Herausforderungen oder Grenzen der Therapie? Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting

67 Preise im Handel in den USA Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting

68 Finanzielle Toxizität beyond 2st-line: Direkte Arzneikosten der Therapie* 75 kg KG 2,0 m2/kof Bevacizumab Aflibercept 5 mg/kg 6 mg/kg TML VELOUR Ramucirumab 8 mg/kg RAISE 1st-line 12 Zyklen 12 x Keine Zulassung Keine Zulassung 2nd-line Tx Zyklen/Studie Gesamtkoste n 9 Zyklen 9 x Zyklen 9 x x Mehrkosten ab 2ndline/Gewinn an OS ,4 Mo 1,5 bzw 0,8 Mo 1,6 Mo 1 Mo QaL 1 Jahr QaL FOLFOX/ FOLFIRI * Reine Arzneikosten ohne MwSt Quelle: Professor Karthaus München

69 Preise im Handel in den USA Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting

70 Zusammenfassung Die neuen Substanzen haben ein erhebliches Potential - Verständnis der biologischen Komplexität - Resistenzmechanismen - optimale Kombinationen Chemotherapie - hat ihren Stellenwert noch nicht verloren - Bessere Wirksamkeit in der Kombination mit den neuen Substanzen Liquid Biopsie - nicht invasive Monitoring der Tumorerkrankung mittels ctdna: therapeutisch? prädiktiv? prognostisch? Kosten - nicht haltbares Problem: Neue Lösungsansätze mit Zulassungsbehörden und Industrie dringend erforderlich!

71 Personalisierte Therapie 2015: Traum & Wirklichkeit

72 Vielen Dank

73

74 Welche Rolle spielt die Chemotherapie noch? Welche Rolle spielt die Chemotherapie noch?

75 Zulassung als Einzelsubstanz Imatinib (Glivec) GIST Sunitinib (Sutent) Nierenzellkarzinoms Sorafinib (Nexavar) Nierenzellkarzinoms und HCC Zulassung in Kombination mit der Chemotherapie Bevacizumab (Avastin) Brustkrebs, Kolonkarzinom etc. Trastuzumab (Herceptin) Brustkrebs Cetuximab Kolonkarzinom (Erbitux)