Pharmazeutische Biologie SS2011. Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon?

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1 Pharmazeutische Biologie SS2011 Wie zielgerichtet sind Arzneimittel heute schon? Prof. Theo Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Biozentrum Max-von Laue-Str Frankfurt am Main Dingermann@em.uni-frankfurt.de 05/17/11

2 Fallstudie Imatinib CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 1 Klinische Beschreibung der CML Molekulare Pathogenese der CML Entwicklung von Imatitib

3 Die spezifische CML-Therapie als Resultat eines Puzzles Rous-sarcoma-Virus (1911) Tumor-Virologie v-src (1975) v-abl (1970) Oncogene (1976) Protein- Phosphorylierung (1933) Tyrosin- Kinasen (1979) TK-Inhibitoren CML Bennet und Virchow (1845) BCR-ABL (1985) Spezifische Therapie Gen-Mapping Cytogenetik/ chromosomal banding Philadelphia- Chromosom Nowell und Hungerford (1960)

4 BCR-ABL

5 Imatinib Sandoz/ Novartis-Pharmaceuticals

6 Imatinib-Spezifität Inhibierte Kinasen BCR-ABL ABL PDGF-Rezeptor KIT Nicht inhibierte Kinasen Insulin-Rezeptor EGF-Rezeptor FLT-3 CSF-1-Rezeptor FGF-Rezeptor JAK-Familie SRC-Familie Imatinib ist ein extrem spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer

7 Phase III-Studie: Imatinib vs. Interferon + Ara-C

8 Fallstudie CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 2 Wann und warum kommt es zu Remissionen und Therapieversagen mit Imatinib? Gibt es andere Tumorerkrankungen, die mit Imatinib therapierbar sind und wenn ja, welche und warum?

9 Abl-Kinase-Mutationen ATP-bindende Domäne katalytische/aktivierungsdomäne

10 Abl-Kinase-Mutationen

11 Tyrosinkinase-Inhibitoren

12 Zusammenfassung der Ergebnisse klinischer Studien mit Dasatinib und Nilotinib Hohes Ansprechen bei Patienten mit Imatinib-resistenter CML Ansprechen bei allen Resistenztypen außer der T315I- Mutation Neue Resistenzen erweisen sich meistens als T315I- Mutationen

13 Imatinib als Tool für das Verständnis anderer Erkrankungen Imatinib war in Tumoren wirksam, in denen die Tyrosinkinasen ABL, KIT und der PDGF-Rezeptor eine tragende Rolle in der Pathologie spielen Chronisch myeloische Leukämie CML (ABL) Gastrointestinale Stroma-Tumore GIST (KIT) Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom HES (PDGFR)

14 Schlüsse CML und Imatinib (Glivec ) als Paradigma für eine zielgerichtete Tumortherapie Teil 3 Was kann man von dem Imatinib-Paradigma lernen? Wie kann man diese Erfahrung für die Behandlung anderer Krankheiten besonders anderer Tumore nutzen? Was sind die Herausforderungen der Zukunft?

15 Wo war Imatinib wirksam? Imatinib war in Tumoren wirksam, in denen die Tyrosinkinasen ABL, KIT und der PDGF-Rezeptor eine tragende Rolle in der Pathologie spielen Chronisch myeloische Leukämie CML (ABL) Gastrointestinale Stroma-Tumore GIST (KIT) Idiopathisches Hypereosinophilie-Syndrom HES (PDGFR)

16 Wo war Imatinib unwirksam? Imatinib ist bei verschiedenen anderen Tumoren eingesetzt worden und war dort nahezu vollständig unwirksam. Hirn-Tumore Brusttumor Prostata-Karzinom Melanom Eine Vielzahl anderer Tumore Keiner dieser Tumore ist kritisch abhängig von den bekannten Imatinib-Targets

17 Expression vs. Patienten 100 Häufigkeit Beobachtete

18 Expression vs. Patienten Häufigkeit % Beobachtete % % %

19 Expression vs. Patienten Häufigkeit % 60 % Beobachtete % 60 % % 60 % % 60 %

20 Expression vs. Patienten Häufigkeit Beobachtete % 60 % 60 % % 60 % 30 % % 60 % 15 % % 60 % 6 % Das Ansprechen eines Inhibitors gegen eine Zielstruktur scheint mit der Expression des Targets zu korrelieren.

21 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % % % %

22 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % 80 % % 80 % % 80 % % 80 %

23 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Patienten Häufigkeit % 60 % Beobachtete % 60 % % 60 % % 60 %

24 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Patienten Häufigkeit Beobachtete % 60 % 60 % % 60 % 30 % % 60 % 15 % % 60 % 6 % Das Ansprechen eines Inhibitors gegen eine Zielstruktur scheint mit der Expression des Targets zu korrelieren.

25 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % % % %

26 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % 80 % % 80 % % 80 % % 80 %

27 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % 90 % 80 % % 50 % 80 % % 25 % 80 % % 10 % 80 %

28 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete % 90 % 80 % 72 % % 50 % 80 % 40 % % 25 % 80 % 25 % % 10 % 80 % 8 %

29 Ist Expression hinreichend, um ein Ansprechen vorherzusagen? Pat. Expression Aktivierung Beobachtete Ansprech-rate % 90 % 80 % 72 % % 50 % 80 % 40 % % 25 % 80 % 25 % % 10 % 80 % 8 % Schlüsse aus diesem Beispiel: 1. Expression ist nicht zwingend ein Prädiktor für klinisches Ansprechen. 2. Ein schlechtes klinisches Ansprechen bedeutet nicht, dass der Wirkstoff schlecht ist.

30 GIST und Imatinib-Ansprechen Bsp.: Kit

31 GIST und Imatinib-Ansprechen KIT-Expression alleine reicht nicht aus für ein klinisches Ansprechen. Nur bei aktiviertem KIT kann man mit klinischem Ansprechen rechnen.

32 GIST und Imatinib-Ansprechen Ca. 35 % der Tumore mit WT-KIT exprimierten einen aktivierten PDGF-Rezeptor. 2/3 dieser mutierten Rezeptoren waren Imatinib-sensitiv.

33 Gefitinib (Iressa ) und Erlotinib (Tarceva ) Beide Wirkstoffe hemmen die EGF-Rezeptorkinase EGFR ist in vielen Tumoren exprimiert Beide Wirkstoffe zeigen nur ein Ansprechen von < 20 % beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom Keine Korrelation zur Expression des EGFR! Aber: Frauen, die nie geraucht hatten und eine besondere Histologie aufwiesen, schienen besonders gut anzusprechen. Diese Patientinnen besaßen einen mutierten EGF- Rezeptor Diese Rezeptoren reagieren viel sensitiver als Wildtyp- Rezeptoren.

34 Was, wenn die n auf ein molekulares Target schlecht sind? Fragen: Wird das Target überhaupt exprimiert? Wird das Target durch den Wirkstoff überhaupt in seiner Aktivität moduliert? Ist das Target tatsächlich so geeignet für eine Intervention, wie man oberflächlich betrachtet denken könnte? Ist es ein kritisches Target für das Überleben eines Tumors? Oder profitieren nur ganz bestimmte Patienten von der Intervention?

35 Cetuximab und Panitumumab beim Einsatz gegen Colon-Karzinom Bsp.: Ras

36 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

37 Wirkungsmechanismus der Antikörper gegen EGFR

38 Was haben wir gelernt aus den klinischen Erfahrungen mit diesen neuen Wirkstoffen? Der kritische Parameter ist das TARGET! Vom TARGET hängt es ab, ob eine Chance besteht, einen guten Wirkstoff für einen bestimmten Tumor zu entwickeln oder nicht! Konnte ein gutes TARGET für einen bestimmten Tumor identifiziert werden und wurde für dieses TARGET ein guter Wirkstoff entwickelt, kann man mit guten klinischen Resultaten rechnen.

39 Warum war BCR-ABL so ein gutes Target, das auf Imatinib so gut ansprach? BCR-ABL ist das Molekül, das praktisch alleine für die Ausbildung einer CML verantwortlich ist. Ganz alleine treibt dieses Molekül die frühen Phasen einer CML. Zusätzlich war es einfach, (die richtigen) Patienten auf der Basis eines cytogenetischen Markers dem Philadelphia- Chromosom für die entscheidenden klinischen Studien zu selektionieren.

40 Warum war BCR-ABL so ein gutes Target, das auf Imatinib so gut ansprach? Schließlich ist es entscheidend, Tumoren frühzeitig zu behandeln. Denn lässt man den Tumoren die Zeit, dass ihre Genome durch Mutationen allen möglichen Kontrollmechanismen entgleiten können, wird es kompliziert!

41 Die Hitliste der Todesursachen Todesursachen um ) Lungenentzündung 2) Tuberkulose 3) Enteritis 4) Herz-Krankheiten 5) Schlaganfall 6) Leber-Erkrankungen Todesursachen um ) Herz-Krankheiten 2) Krebs 3) Schlaganfall 4) COPD 5) Unfälle 6) Lungenentzündung

42 Faktoren, die halfen, Infektionen in den Griff zu bekommen Verbesserte Hygiene und Kühlung Antibiotika Impfungen

43 Faktoren, die helfen werden, Tumoren in den Griff zu bekommen Verbesserte Hygiene und Kühlung Antibiotika Impfungen Vorbeugung und frühe, exakte Diagnose Spezifische Therapie Stärkung des Immunsystems