Prediktive Pathologie. Luca Mazzucchelli Swisshistotech Symposium Locarno 2007

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1 Prediktive Pathologie Luca Mazzucchelli Swisshistotech Symposium Locarno 2007

2 Target therapy Selektiv für die neoplastischen Zellen Personalisierte Therapie Möglichst wenige Nebenwirkungen

3 ER/PR bei Mammakarzinom Schwacher prognostischer Faktor Wichtiger prediktiver Faktor 100 Recettori estrogeni positivi e negativi nel tempo Positivi Negativi 86.8 % %

4 Prediktive Faktoren Zielmoleküle (targets) können vor Therapiebeginn im Tumorgewebe identifiziert werden Analytische Methode muss standardasiert und reproduzierbar sein (Qualitätskontrolle) Korrelation mit der Morphologie ist wichtig

5 Her-2: das gute Beispiel Prediktiver Faktor Ansprechen auf Antrazykline steigt Target für trastuzumab (Herceptin) Maus (5%) human Ideales target Fördert die Zellproliferation Befindet sich auf der Zelloberfläche Ueberexprimiert von neoplastischen Zellen Schwache Expression in nicht neoplastischen Zellen

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7 Her-2: das schlechte Beispiel Immunoistochemie FISH

8 HER-2: Immunohistochemie Vorteile Einfach Schnell durchführbar Schnell ausgewertet Gute Korrelation mit der Morphologie Billig Gute Korrelation mit dem Ansprechen auf Herceptin Nachteile Zahlreiche Antikörper mit unterschiedlicher Sensitivität und Spezifität Das Resultat hängt von präanalytische Faktoren ab (z.b. Fixation des Gewebes) Subjektive Auswertung (score 2)

9 HER-2: FISH Vorteile Hohe Spezifität Standardisierte Auswertung Hängt wenig von präanalytischen Faktoren ab Sehr gute Korrelation mit dem Ansprechen an Herceptin Nachteile Nicht in allen Pathologie- Instituten verfügbar Technisch schwieriger als Immunohistochemie Langsam Auswertung schwierig und zeitintensiv Schlechte Korrelation mit der Morphologie Teuer

10 IHC versus FISH % mit Her-2 Amplifikation 2004, JAMA 2004, AJCP ICP n = 2913 n = 2279 n = 243 Score 0-1 Score 2 Score 3 Score 0: 2,5% (159) 3% 2% Score 1: 12,5% (24) 17% 27% 33,3% (18) 92% 90% 100% (42)

11 Her-2 Test ICP, Locarno

12 Wichtig Erfahrung (Arbeit nicht unterschätzen) Korrelation mit der Morphologie (Kontrolle durch einen Pathologen) Zeit (nimm Dir die Zeit!) Macht das nicht nur bei Problemfällen Interne Qualitätskontrolle Externe Qualitätskontrolle Fangt früh an!!

13 Wie geht es weiter?

14 Her-2+/TopIIα- Her-2+/TopIIα+ Relapse-free survival Relapse-free survival

15 Topoisomerase IIα Gen auf Chromosom 17q neben Her-2 TopIIα Amplifikation ist prediktiv für Antrazyklinansprechen TopIIα Gen häufig mit HER-2 koamplifiziert TopIIα Deletion wahrschienlich prediktiv für kein Ansprechen an Antrazykline

16 Topoisomerase IIα Her-2 non amplificato N = 183 Her-2 amplificato N = 55 TopIIα delezione 29,1% (16/55) TopIIα non amplificato 32,7% (18/55) TopIIα amplificato 38,2% (21/55) TopIIα non amplificato 100% Non antracicline Non antracicline? antracicline

17 HER-2 Amplifikation Trastuzumab Some respond (30%) Some doesn t

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19 GIST Solider Tumorknoten zwischen 0.4 und 35 cm Meistens in der Magenwand (60%) Dünndarm, Dickdarm, Peritoneum 60% sind bösartig

20 GIST: Immunohistochemie CD117-Kit (>95%) CD34 (80%) CD117 CD117

21 GIST- c-kit Aktivierung Extracellular Intracellular P P P P dimerization phosphorilation P P

22 GIST- c-kit Aktivierung Extracellular Intracellular Y P P Y P P Y P P P ATP ADP Nucleus Cambiamento nell espressione di geni (per es. JUN, FOS )

23 GIST C-kit Mutation P P Ständige Aktivierung P P P Kleine Moleküle können die Phosphorylierung blockieren P P

24 GIST CD117-Kit Mutation

25 GIST - imatinib (Gleevec ) Gleevec? Gleevec

26 GIST - imatinib (Gleevec ) Chronische myeloische Leukemie Akute myeloische Leukemie Melanome (?) Andere?

27 Kolorektales Karzinom

28 EGFR out PTEN PI3K Akt mtor K-Ras BRAF MEK ERK1,2 cytoplasm changes in gene expression nucleus

29 PI3K EGFR EGFR K-Ras ( % out!"#$! "#$% "#&'!"#$! "#$% "#&' PTEN Akt BRAF MEK % cytoplasm mtor ERK1,2 changes in %( )% gene expression % nucleus!"# $%& ' () "#$* "#'

30 %(+,-./*,012!! EGFR EGFR ( % out PTEN PI3K Akt K-Ras BRAF MEK cytoplasm % * mtor ERK1,2 changes in %( gene expression )% % nucleus

31 EGFR ( out % PTEN PTEN PI3K Akt K-Ras K-Ras BRAF MEK cytoplasm % mtor ERK1,2 %( changes in gene expression )% % nucleus!&%&!&%& +,, / -/

32 Kolorektales Karzinom, +!"# PTEN

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34 !

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36 FISH & OLIGODENDROGLIOM 1p und 19q Deletion ist spezifisch für Oligodendrogliome p CEN q %&

37 FISH 1p-Region $%& '(

38 # # %& % -

39 FISH 19q Region PERDITA DELLA REGIONE 19q

40 # # %&% -0

41 # FISH & OLIGODENDROGLIOM 1 (# $+ (# $)*$ Diagnostischer und prognostischer Faktor &,#-(#.&-(&

42 ICP-Locarno Kolorektales Karzinom MSI LOH Chr 18 EGFR (IHC/FISH) K-ras PTEN Gliome Del19q Del 1p EGFR (FISH) PTEN? Mammakarzinom ER/PR Her2 (IHC/FISH) TopII-alpha PTEN? GIST C-kit PDGFR Lungenkarzinom EGFR (FISH) EGFR(Mutation)

43 Immunohistochemie FISH PCR und Varianten Real time-pcr Gene-arrays Proteomic Zukunft

44 Schlussfolgerungen Prediktive Pathologie ist schon heute einen Bestandteil der täglichen Arbeit Technische Kompetenz Fachliche Kompetenz Es ist ausserordentlich wichtig, dass die Pathologie eine aktive und führende Rolle in der Entwicklung dieser Methoden einnimmt