frühen und fortgeschrittenen Leitlinien und Studien Jacobus Pfisterer

Transkript

1 Ovarialkarzinom State of the Art Systemische Primärtherapie beim frühen und fortgeschrittenen Ovarialkarzinom Leitlinien und Studien Jacobus Pfisterer

2 Ovarialkarzinom State of the Art Adjuvante Chemotherapie beim frühen Ovarialkarzinom (FIGO I IIA)

3 Frühes Ovarialkarzinom FIGO I-IIA adjuvante Therapie Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium IA Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie. Voraussetzung ist ein adäquates chirurgisches Staging. LoE III GoR A Patientinnen mit Stadium I-IIA außer IA G1 benötigen eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie Diese verbessert das rezidivfreie und das Gesamtüberleben. LoE I GoR A Die Chemotherapie sollte mindestens platinhaltig sein und 3-6 Zyklen beinhalten. Statements 2008 LoE I GoR A

4 Adjuvante Therapie Frühstadien Cochrane Review und Metaanalyse Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO: Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2

5 Adjuvante Therapie Frühstadien Cochrane Review und Metaanalyse Review und Metaanalyse von fünf prospektiv randomisierten Studien mit 1277 Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

6 Cochrane Review und Metaanalyse Progressionsfreies Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

7 Cochrane Review und Metaanalyse Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

8 Cochrane Review und Metaanalyse Subgruppenanalyse Chirurgisches Staging Progressionsfreies Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

9 Cochrane Review und Metaanalyse Subgruppenanalyse Chirurgisches Staging Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

10 Cochrane Review und Metaanalyse Subgruppenanalyse Risiko Low/medium risk FIGO IA G1 oder G2 FIGO IB oder IC G1 High risk FIGO IA G3 FIGO IB oder IC G2 oder G3 Alle clear cell Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

11 Cochrane Review und Metaanalyse Subgruppenanalyse nach Risiko Progressionsfreies Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

12 Cochrane Review und Metaanalyse Subgruppenanalyse nach Risiko Überleben Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

13 Cochrane Review und Metaanalyse Kommentar Subgruppen teilweise sehr klein Subgruppen retrospektiv definiert Ergebnisse könnten auch durch Zufall bedingt sein Winter-Roach BA et al.: Cochrane Database of Systematic Reviews

14 Frühes Ovarialkarzinom FIGO I-IIA adjuvante Therapie Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium IA Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie. Voraussetzung ist ein adäquates chirurgisches Staging. Patientinnen mit Stadium I-IIA außer IA G1 benötigen eine platinhaltige adjuvante Chemotherapie. Diese verbessert das rezidivfreie und das Gesamtüberleben. Die Chemotherapie sollte mindestens platinhaltig sein und 3-6 Zyklen beinhalten. Statements

15 Ovarialkarzinom State of the Art Primäre Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (FIGO IIB IV)

16 Standardprimärtherapie fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

17 Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Medikamentöse Primärtherapie Entscheidend für eine möglichst lange Überlebenszeit einer Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ist die Kombination von State-of-the-Art Operation und State-of-the-Art Chemotherapie LoE Ia GoR A Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² über 3 h iv. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wochen ist derzeit das Standardregime LoE Ib GoR A Es gibt keine Daten für eine Therapieverlängerung über 6 Zyklen, für Dosiseskalationen oder für die Addition weiterer Zytostatika außerhalb klinischer Studien LoE Ia GoR A Es gibt bis heute (noch) keine Therapie, die nach 6 Zyklen einer platin-/taxanhaltigen Chemotherapie eine Verbesserung des Überlebens erzielen kann. LoE Ia GoR A Statements 2008

18 Medikamentöse Primärtherapie Optionen Therapieverbesserung Addition nicht kreuzresistenter Substanzen Dosisintensivierung Addition nicht zytotoxisch wirksamer Substanzen Erhaltungstherapie

19 Addition nicht kreuzresistenter Substanzen Design Substanz Gruppen Ergebnis Gemcitabine AGO-OVAR - GINECO - NSGO GOG ANZGOG - MRC ausstehend ausstehend Triplet Kombination Epirubicin AGO-OVAR - GINECO NSGO EORTC NCIC - GEICO negativ negativ Peg.-lip. Doxorubicin GOG ANZGOG - MRC ausstehend Gemcitabine GOG ANZGOG - MRC ausstehend Doubletten sequentiell Topotecan GOG- ANZGOG - MRC ausstehend Topotecan NCIC EORTC GEICO ausstehend Einzelsubstanz sequentiell Topotecan AGO-OVAR GINECO negativ

20 GOG0182-ICON5-ANZGOG I Carboplatin AUC 6 (d1) Paclitaxel 175 mg/m 2 (d1) x8 R A N D O M I Z E II III IV V Carboplatin AUC 5 (d1) Paclitaxel 175 mg/m 2 (d1) x8 Gemcitabine 800 mg/m 2 (d1,8) Carboplatin AUC 5 (d1) Paclitaxel 175 mg/m 2 (d1) x8 Pegylated Liposomal Doxorubicin 30 mg/m 2 (d1, c 1,3,5,7) Carboplatin AUC 5 (d3) x4 Topotecan 1.25 mg/m 2 (d1-3) Carboplatin AUC 6 (d1) Paclitaxel 175 mg/m 2 (d1) x4 Carboplatin AUC 6 (d8) x4 Gemcitabine 1 g/m 2 (d1,8)

21 GOG0182-ICON5-ANZGOG Toxizität

22 GOG0182-ICON5-ANZGOG Effektivität

23 OV.16: Design Newly- Topotecan / Cisplatin x 4 diagnosed then Stage IIB- Paclitaxel / Carboplatin x 4 IV Stratify R epithelial ovarian, fallopian Paclitaxel / Carboplatin x 8 tube, or peritoneal cancer Stratification:Centre Age 65 vs. > 65 Surgery: no debulking no/micro residual macro residual < 1 cm macro residual > 1 cm

24 OV.16: Progression Free Survival Porportion progression free Arm 1 median 14.6 mo Arm 2 median 16.2 mo Hazard ratio: 1.10 p = 0.25 Adjusted p = Time from randomization (months) # At Risk(Arm 1) # At Risk(Arm 2) Arm 1 Arm

25 Protokoll AGO OVAR 9 R Strata: A FIGO/Tu-rest FIGO I - II A FIGO II B- III + Tu-rest < 1 cm FIGO IV or Tu-rest > 1 cm Operation Intervall-OP geplant j/n Zentrum N D O M I S A T I O N Gemcitabin 800 mg/m² d1+8 iv Paclitaxel 175 mg/m² 3 h iv Carboplatin AUC 5 iv q 21 x 6 Paclitaxel 175 mg/m² 3 h iv Carboplatin AUC 5 iv q 21 x 6

26 Progression-free Survival (RECIST & GCIG CA125) by Therapy within Stratum 2+3 (FIGO IIB-IV) IV) Kaplan-Meier 1 TC 0,75 TCG 793 pts. / 588 evts. median 16.0 [ ] 17.4] mos. TCG 774 pts. / 629 evts. median 14.7 [ ] 15.9] mos. 0,5 0,25 0 HR = 1.17 [95% CI: ] Logrank test: p = Patients at risk months

27 Overall Survival by Therapy within Stratum 2+3 (FIGO IIB-IV) IV) 1 TC 793 pts. / 401 evts. median 48.9 [ ] mos. P r o b a b i l i t y 0,5 TCG 774 pts. / 404 evts. median 45.8 [ ] 49.5] mos. 0 HR = 1.03 [95% CI: ] p = Patients months months at risk

28 Addition nicht kreuzresistenter Substanzen Design Substanz Gruppen Ergebnis AGO-OVAR - GINECO - NSGO negativ Gemcitabine GOG ANZGOG - MRC negativ Triplet Kombination Epirubicin AGO-OVAR - GINECO NSGO EORTC NCIC - GEICO negativ negativ Peg.-lip. Doxorubicin GOG ANZGOG - MRC negativ Gemcitabine GOG ANZGOG - MRC negativ Doubletten sequentiell Topotecan GOG- ANZGOG - MRC negativ Topotecan NCIC EORTC GEICO negativ Einzelsubstanz sequentiell Topotecan AGO-OVAR GINECO negativ

29 Dosisintensivierung!"#! $% & '& '( ) * +! & ' +, -.!+! "* /012'"* &* * 234* -.!+! "* "" 5 /012'"* &* * 234*

30 Progression-Free Survival

31 Overall Survival

32 Addition nicht zytotoxisch wirksamer Substanzen Interferon Gamma R 421 Pat. Carboplatin AUC 6 d1 Paclitaxel 175 mg/m 2 d1 q21 x6 426 Pat. Carboplatin AUC 6 d1 Paclitaxel 175 mg/m 2 d1 q21 x6 Interferon Gamma 1b 100 µg sc 3 x wöchentlich Alberts DS et al.: Gynecol Oncol 2008

33 Addition Interferon Gamma Toxizität Serious adverse events waren häufiger in der IFN-Gruppe (48.5% vs 35.4%), hauptsächlich wegen schwerer hämatologischer Toxizität (34.5% vs 22.7%) Alberts DS et al.: Gynecol Oncol 2008

34 Addition Interferon Gamma Überleben Signifikant kürzeres Überleben in der IFN- Gamma Gruppe: HR 1.45 (95%CI ) Alberts DS et al.: Gynecol Oncol 2008

35 Erhaltungstherapie Oregovomab Design: Randomized DB parallel study (2:1oregovomab:placebo) Patients: Dosing: Stage III/IV Ovarian Cancer Patients CA125 expressing tumor CA prior to cycle 3 and 5-35 U/mL NED post platinum-taxane front-line therapy IV infusions week 0,4, 8 and Q12 weeks until clinical relapse (2 mg oregovomab or placebo) up to year 5 6'6%4

36 Median TTR no different Between groups (Oregovomab 10.3 m and Placebo 12.9 m p=0.29) (For EMC Oregovomab 12.7 m, placebo '6%4 m p=0.40)

37 AGO-OVAR 11 / ICON7 Design AGO R e.v. A N D O M I S A T I O N Bevacizumab 7.5 mg/kg Tag 1 Paclitaxel 175 mg/m²/3 h Tag 1 Carboplatin AUC 5 Tag 1 q 21 Tage / 6 Zyklen Bevacizumab 7.5 mg/kg Tag 1 q 21 Tage / 12 Zyklen Intensive Beobachtung

38 %3%( +%78 $! ; : ; : :+8 ; <, Erste Ergebnisse Sommer :+ ; Australia Canada Denmark Finland France Germany New Zealand Norway Spain Sweden United Kingdom TOTAL

39 %3%( +<<% = 7@=+ -!>-+?.,!,0 = A! B!#! A $%! C(D A! 5, : E*,!3,0 CB:51+!" #:51+!D A98 7 % <? % 7 =00//, 0, (,> /&!/!+! '' -/ 0 '' 0, ; 0, F; G,"/&G,

40 %3%( +<<% - 4 OVAR 5 der AGO e.v ;5 ; :5 : 5 5 5! H, 0/!* )* * Final recruitment per country n = 888 %7&=H6$/<H0<660%7&=H6$/<H0<660%7&=H Erste Ergebnisse 2011

41 OVAR 12 - DESIGN C C C C C C T T T T T T = Vargatef 2 x 200 mg po qd S U R G E R Y 2 R C = Carboplatin AUC 5-6 d1 T = Paclitaxel 175 mg/m 2 (3h) 1 n=1300 C C C C d1 q21d / 6 courses C C T T T T T T Vargatef / Placebo : - no intake on days of chemotherapy - dose: 200 mg po bid (combi + mono) - dose adaptation in case of undue toxicity - max. duration of 120 weeks in nonprogressing pts = Placebo 120 weeks

42 AGO-OVAR 16 Prospektiv randomisierte, Phase III, doppel-blinde und kontrollierte Evaluation einer Erhaltungstherapie mit Pazopanib (oraler VEGF/Tyrosinkinase-Inhibitor) Placebo po 12 Monate OP + TC+ R Pazopanib po 12 Monate

43 Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Chemotherapie Entscheidend für eine möglichst lange Überlebenszeit einer Patientin mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom ist die Kombination von State-of-the-Art Operation und State-of-the-Art Chemotherapie. Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² über 3 h iv. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wochen ist derzeit das Standardregime. Es gibt keine Daten für eine Therapieverlängerung über 6 Zyklen, für Dosiseskalationen oder für die Addition weiterer Medikamente außerhalb klinischer Studien. Statements

44 Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Chemotherapie Für die intraperitoneale Therapie liegen positive Daten vor, allerdings konnte bisher kein für die klinische Routine geeignetes Regime etabliert werden und weitere Studien sind erforderlich bevor die ip-therapie als Standard empfohlen werden könnte. Die prä-operative Chemotherapie konnte bisher die Ergebnisse nicht verbessern. Statements