Metastasiertes Mammakarzinom Post SABCS Airport Meeting Stuttgart

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1 Metastasiertes Mammakarzinom Post SABCS Airport Meeting Stuttgart Wolfgang Janni Universitätsfrauenklinik Universität Ulm

2 Post SABCS 2012 Fortgeschrittenes Mammakarzinom Chemotherapie beim Lokalrezidiv bringt es doch etwas? Die richtige Fulvestrant-Dosierung die Confirm-Studie Endokrine Therapie und Bevacizumab die LEA-Studie Eribulin vs. Capecitabine in Folge der Embrace-Studie Dual-zielgerichtete Blockade beim HER2- pos. Mammakarzinom - Cleopatra

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16 Persönliches Fazit SABCS 2012 Chemotherapie beim Lokalrezidiv Adjuvante Chemotherapie reduzierte das Risiko für Rezidiv (rel. 41%) und Tod (rel. 59%) signifikant Effekt bei hormonrezeptor-negativen Tumoren am höchsten Zumindest bei hormonrezeptor-negativen Rezidiven sollte eine Chemotherapie stark erwogen werden Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

17 Post SABCS 2012 Fortgeschrittenes Mammakarzinom Chemotherapie beim Lokalrezidiv bringt es doch etwas? Die richtige Fulvestrant-Dosierung die Confirm-Studie Endokrine Therapie und Bevacizumab die LEA-Studie Eribulin vs. Capecitabine in Folge der Embrace-Studie Dual-zielgerichtete Blockade beim HER2-pos. Mammakarzinom - Cleopatra

18 Approved-dose regimen (AD) 250 mg 250 mg 250 mg Day 0 Day 28 Monthly Loading-dose regimen (LD) 250 mg 250 mg 250 mg 250 mg Day 0 Day 14 Day 28 Monthly Loading-dose regimen (LD) 500 mg 250 mg 250 mg 250 mg Day 0 Day 14 Day 28 Monthly High-dose regimen (HD) 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg Day 0 Day 14 Day 28 Monthly

19 Confirm Studie

20 Confirm Studie

21 Confirm Studie

22 Confirm Studie 50%: 25,1 vs 22,8 Mo

23 Persönliches Fazit SABCS 2012 Die richtige Fulvestrant-Dosierung Signifikant längeres PFS mit höherer Fulvestrant-Dosierung (500 mg q4w) Vermutlich auch Verbesserung des Gesamtüberlebens Verdichtete Daten zur Dosis-Wirksamkeits- Beziehung bei Fulvestrant Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

25 San Antonio Breast Cancer Symposium December 4 8, Abstract # 866 Study Design and treatment Phase III Studie Endokrine Therapie ± Bevacizumab Stratification criteria: Letrozole (2.5 mg/d) or Fulvestrant 250mg i.m. 1 q28 N= 380 patients unresectable locally advanced or metastatic breast cancer HR+/HER2- Adjuvant AI (yes/no) Nº lesions (one/multiple) Measurable lesions (yes/no) Country (Spain/Germany) R ET ET- B Till disease progression Letrozole (2.5 mg/d) or Fulvestrant 250mg i.m. q28d + Bevacizumab (15 mg/kg q3w) This presentation is the intellectual property of GEICAM and GBG

26 San Antonio Breast Cancer Symposium December 4 8, Abstract # 866 Baseline patient characteristics ET n= 189 ET-B n= 191 Stage of disease at study entry Locally Advanced disease 3.2% 3.1% Metastatic disease 82% 80.1% Unknown 14.8% 16.8% Number of metastatic sites Single 38% 42% Multiple 62% 58% Visceral disease Yes 48% 48% No 52% 52% Types of metastatic sites Lung 37% 32% Liver 20% 21% Bone 65% 65% Other 61% 53% Measurable disease Yes 79% 75% No 21% 25% This presentation is the intellectual property of GEICAM and GBG

27 San Antonio Breast Cancer Symposium December 4 8, Abstract # 866 Baseline patient characteristics ET n= 189 ET-B n= 191 Age in years, 64 46% 52.8% % 17.8% > % 29.3% Country Spain 71.4% 70.7% Germany 28.6% 29.3% ECOG PS % 72.8% % 26.7% Unknown 0 0.5% Previous adjuvant chemotherapy Taxane, anthras or both 35.4% 34.5% CMF 11.1% 9.4% None 52.9% 55.5% Previous adjuvant endocrine therapy Antiestrogens 31.2% 33.5% Aromatase inhibitor 7.4% 4.2% Both 12.7% 14.7% None 48.7% 47.6% This presentation is the intellectual property of GEICAM and GBG

28 San Antonio Breast Cancer Symposium December 4 8, Abstract # 866 Progression-free Survival HR: 0.83 ( ) 18.4 months 13.8 months This presentation is the intellectual property of GEICAM and GBG

29 San Antonio Breast Cancer Symposium December 4 8, Abstract # 866 Overall Survival HR Events ET n= 189 ET-B n= 191 OS, median (months) P-value, log-rank HR (95% CI) ( ) OS events (Total) Censored This presentation is the intellectual property of GEICAM and GBG

30 Persönliches Fazit SABCS 2012 Bevacizumab und endokrine Therapie Kombination von Letrozol oder Fulvestrant mit Bevacizumab der Monotherapie nicht überlegen Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

31 Everolimus und Exemestan: Medianes PFS von 11 Monaten in der zentralen Auswertung des 18-Monats Follow-ups Wahrscheinlichkeit (%) eines Events 18 Monate follow-up BOLERO-2: Unabhängige Auswertung HR = 0,38 (95% CI: 0,31-0,48) Log-rank p-wert: < 0,0001 Kaplan-Meier Kurven EVE 10 mg + EXE: 11,0 Monate PBO + EXE: 4,1 Monate 20 0 Zensiert EVE 10 mg + EXE (n/n = 188/485) PBO + EXE (n/n = 132/239) Zeit (Wochen) Frühe und langanhaltende Separierung der PFS Kurven Adaptiert nach Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). Abkürzungen: EVE, Everolimus; EXE, Exemestan; PFS, progressionsfreies Überleben

33 Wirkmechanismus unterschiedlicher Tubulin -gerichteter Therapien Eribulin ist ein synthetisches Analogon von Halichondrin B, (Meeresschwamm), inhibiert die Mikrotubulindynamik Eribulin Eribulin binds binds to to (+) to ends (+) ends Vinblastine binds binds to to (+) to ends (+) ends and and along along sides sides Paclitaxel, docetaxel, and and epothilone B B bind bind to to subunits subunits at inside at inside surface surface (+) (+) end (+) end Eribulin Eribulin (+) end (+) end Vinblastine (+) end (+) end Paclitaxel Paclitaxel β β β β (-) end (-) end Eribulin binds to (+) ends (-) end (-) end Vinblastine binds to (+) ends and along sides (-) end (-) end Taxanes bind to β subunits at inside surface α subunits hellblau, β subunits dunkelblau

34 Embrace Studie Eribulin vs beste klinische Praxis OS PFS ORR 13,1 / 10,6 Mo 3,7 / 2,2 Mo 12% / 5% HR 0,81, p=0,041 HR 0,87, p 0,137 p 0,002 Median 4 vorangegangene Regime (1-7)

35 Randomisierte Phase 3 Studie Eribulin vs Capecitabine Patients (N=1102) Locally advanced or MBC 3 prior chemotherapy regimens ( 2 for advanced disease) Prior anthracycline and taxane in (neo)adjuvant setting or for locally advanced or MBC Eribulin mesylate 1.4 mg/m 2 2- to 5-min IV Day 1 & 8 q21 days Randomization 1:1 Capecitabine 1250 mg/m 2 BID orally Days 1-14, q21 days Co-primary endpoint OS and PFS Secondary endpoints Quality of life ORR Duration of response 1-, 2- and 3-year survival Tumor-related symptom assessments Safety parameters Population PK (eribulin arm only) Equivalent to 1.23 mg/m 2 eribulin

36 Patient and Disease Characteristics Eribulin (n=554) Capecitabine (n=548) Median age (range) 54.0 (24-80) 53.0 (26-80) ECOG performance, % Number of prior chemotherapy regimens for advanced disease, % >2 1 1 Sites of disease, % Visceral Non-visceral only HER2 status, % Positive Negative ER status, % Positive Negative PR status, % Positive Negative Triple (ER/PR/HER2) negative, % ITT population Determined by independent assessment; missing patients for sites of disease were 1% for eribulin and 1% for capecitabine Assays carried out and defined locally Unknown patients for eribulin and capecitabine were: HER2 status 17% and 16% ; ER status 11% and 10%; PR status 12% and 12%, respectively

37 Survival probability Overall Survival 1.0 Median OS (months) Eribulin (n=554) Capecitabine (n=548) HR (95% CI 0.770, 1.003) p value = Time (months) ITT population; HR Cox model including geographic region and HER2 status as strata p value from stratified log-rank test based on clinical database

38 Survival probability Survival probability Progression-free Survival Independent Review Median (months) Investigator Review Median (months) 1.0 Eribulin (n=554) Eribulin (n=554) Capecitabine (n=548) Capecitabine (n=548) HR (95% CI 0.932, 1.250) p value = HR (95% CI 0.857, 1.114) p value = Time (months) Time (months) ITT population; HR Cox model including geographic region and HER2 status as strata p value from stratified log-rank test based on clinical database

39 Gesamtüberlebensvorteil im Zusammenhang zum Rezeptorstatus Subgroup Overall Rezeptorstatus HR (95% CI) (0.770, 1.003) Gesamtergebnis (N=762) Hazard ratio (95% CI) HER2 Status Positiv (0.688, Negativ ER Status (0.715, 0.983) ER/PR + (n=528) ER/PR - (n=187) HER2 + (n=123) HER2 - (n=565) ER/PR/HER2 - (n=144) HR: 0.83 HR: 0.66 HR: 0.76 HR: 0.81 HR: 0.71 Positiv Negativ (0.737, 1.093) (0.635, 0.955) Therapie mit Halaven Therapie nach Wahl des Behandlers (TPC) Triple-negativ Yes No (0.545, 0.906) (0.795, 1.081) Favours eribulin Favours capecitabine Es erfolgte in der Auswertung bezüglich Lebensverlängerung keine Korrektur nach Her2-gerichteter Behandlung nach Studienende

40 Hematologic Adverse Events Eribulin Capecitabine (n=544) (n=546) All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Neutropenia <1 Leukopenia <1 Anemia <1 <1 Thrombocytopenia 5 <1 0 6 <1 <1 Febrile neutropenia 2 2 <1 <1 <1 <1 Safety population Incidence >10% (all grades) or 1% (Grade 3 or higher) in either arm If a subject had two or more AEs in the same system organ class or with the same preferred term with different CTCAE grades, then the event with the highest grade was used fo that subject

41 Non-Hematologic Adverse Events Eribulin (n=544) Capecitabine (n=546) All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 % % % % % % Hand-foot syndrome < Alopecia Diarrhea <1 Nausea 22 < Vomiting 12 <1 < Fatigue <1 Asthenia 15 4 < Decreased appetite 13 < Peripheral sensory neuropathy <1 0 Pyrexia 13 <1 0 6 <1 0 Headache 13 < <1 <1 Dyspnea 10 2 < <1 Back pain <1 0 Safety population Incidence >10% (all grades) or 1% (Grade 3 or higher) in either arm; Grade 5 events also occurred in 0.7% and 0.5% of patients, respectively If a subject had two or more AEs in the same system organ class or with the same preferred term with different CTCAE grades, then the event with the highest grade was used for that subject

42 Persönliches Fazit SABCS 2012 Eribulin im Vergleich mit Capecitabine Eribulin und Capecitabin beim MBC vermutlich gleich wirksam Vielleicht stärkere Wirksamkeit beim TNBC Unterschiedliche Toxizitätsprofile Valide Therapie-Alternative Praxis: umsetzen abwarten nicht umsetzen

44 Optionen nach Trastuzumab-Versagen Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab HER2 HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Lapatinib Pertuzumab: AK, bindet an ein anderes Epitop des HER2 Rezeptors ( Da) Inhibiert die liganden-aktivierte HER2 dimerisation mit HER3 zeigt komplementäre Aktivität zu Trastuzumab Wirksamkeit bei Trastuzumabresistenz

45 Study design - Cleopatra n=406 Placebo + trastuzumab PD Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* 6 cycles recommended Study dosing q3w: Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Trastuzumab: Docetaxel: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

46 Swain et al. abstract P

47 267 Todesfälle, 69% der Ereignisse für finale Analyse Swain et al. abstract P

48 Persönliches Fazit SABCS 2012 Duale Blockade beim HER2-pos MBC Duale Blockade beim HER2-pos. MBC verbessert progressionsfreies und Gesamtüberleben um ca. 30% PFS-Unterschied 6,3 Monate Daten zur Überlegenheit der dualzielgerichteten Therapie verdichten sich Praxis: umsetzen (ungeduldig) abwarten nicht umsetzen

49 Fazit Post SABCS 2012 Fortgeschrittenes Mammakarzinom Chemotherapie beim Lokalrezidiv bringt es doch etwas? Ja, vor allem sehr deutlicher Vorteil bei HR-neg. Rezidiven Fazit: umsetzen abwarten nicht umsetzen Signifikant längeres PFS mit höherer Fulvestrant-Dosierung (500 mg q4w) Fazit: umsetzen abwarten nicht umsetzen Kombination von endokriner Therapie mit Bevacizumab der Monotherapie nicht überlegen Fazit: umsetzen abwarten nicht umsetzen Eribulin und Capecitabin beim MBC vermutlich gleich wirksam - Therapiealternative Fazit: umsetzen abwarten nicht umsetzen Duale Blockade beim HER2-pos. MBC verbessert progressionsfreies und Gesamtüberleben um ca. 30% Fazit: umsetzen (noch) abwarten nicht umsetzen

50 Ulm San Antonio km

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52 110 x 8960 kg = 985 Tonnen CO 2 eingespart = 5,9 PKW Mio. km (Mittelklasse)

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