Auf dem Weg zur individualisierten Behandlung des Brustkrebses. Welche Möglichkeiten bieten Biomarker?

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1 Auf dem Weg zur individualisierten Behandlung des Brustkrebses Welche Möglichkeiten bieten Biomarker? Prof. Dr. med. O. Ortmann Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg am Caritas-Krankenhaus St. Josef Gynäkologisches Krebszentrum

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3 Individualisierte Behandlung Eigenschaften des Patienten Eigenschaften des Tumors

4 Biomarker für Mammakarzinom Prognostische Faktoren Praediktive Faktoren

5 Tumorgröße und Überlebensrate bei nodal negativem Brustkrebs Tumorgröße (cm) N 5-Jahres Überleben (%) < >

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8 Risikoklassifikation beim primären Mammakarzinom Konsensuskonferenz St. Gallen 2007 Alle folgenden Kriterien Niedriges Risiko N0, HR+, G1, R 2cm, Alle T < 1 cm + N0 > 35 J., HER2-neg, VI0 Mittleres (intermediate) Risiko N0 und HR+ plus 1 weiteres Risiko: T 2 cm, G2/3, HER2-positiv. N1 3 und HER+ und kein weiteres Risiko Hohes Risiko N+ 4 pos. N+ 1 3 plus zusätzliches Risiko

9 ER- und RTK-Signalwege in Mammakarzinomzellen Östrogene RTKs GPR30 KINASEN ERα ERβ DNA GEN-REGULATION

10 Prädiktion und Prognosefaktoren Risikoadaptierte Therapie Risikokategorie Endokr. ansprechbar Endokr. ansprechbar? Endokr. nicht ansprechbar Niedriges Risiko ET ET N.a. Mittleres Risiko ET alleine, oder CT ET CT ET CT (CT + ET) (CT + ET) HER-2 + Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab Hohes Risiko CT ET CT ET (CT + ET) (CT + ET) CT HER-2 + Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab

11 Adjuvante Chemotherapie Early Breast Cancer Trialist s Group The Lancet 2005;365: Entry age < 50 yrs.: N negative Entry age < 50 yrs.: N positive N+: 35% N+: 70% Entry age yrs.: N negative Entry age yrs.: N positive Recurrence (%) Recurrence (%) Recurrence (%) Recurrence (%)

12 Adjuvant Tamoxifen Oxford Analysis years tamoxifen vs. No adjuvant RECURRENCE ER+ / ER unknown 5 years tamoxifen vs. No adjuvant BREAST CANCER MORTALITY ER+ / ER unknown Recurrence % ±SE 10 0 Tamoxifen Control Rate ratio, from (O-E) / V Nil 45.7% 32.4% 5y Tam alone 15 y gain 13.3% (SE 1.3) Logrank 2p < years Recurrence rates (% / rates) and logrank analyses Years 0 4 Years 5 9 Years Years (508 / 15967) 2.46 (313 / 12735) 2.51 (231 / 9187) 3.56 (167 / 4693) 6.18 (907 / 14678) 3.46 (371 / 10712) 2.52 (193 / 7657) 3.28 (126 / 3646) 0.49 SE SE SE SE / / / /65.9 Breast cancer mortality % ±SE 10 Death rates (% / year: total rate = rate in women without recurrence) & logrank analyses Tamoxifen Control 0 Rate ratio, from (O-E) / V Nil 32.8% 24.4% 5y Tam alone 15 y gain 8.4% (SE 1.2) Logrank 2p < years Years 0 4 Years 5 9 Years Years (268 / 16719) 2.08 (290 / 13937) 1.95 (206 / 10562) 2.25 (161 / 7143) 2.31 (379 / 16428) 3.02 (401 / 13286) 2.57 (249 / 9703) 2.39 (152 / 63636) 0.88 SE SE SE SE / / / / 70.8

13 HERA 4 Jahre F/U Gianni L et al. Lancet Oncol. 2011;12: HR=0,76 (95% CI 0,66 0,87; p<0,0001) HR=0,85 (95% CI 0,70 1,04; p=0,11) ITT-Analyse HR=0,69 (95% CI 0,59 0,79; p<0,0001). HR=0,53 (95% CI 0,44 0,65; p<0,0001) Zensierte Analyse (Wechsler zensiert) 885 von 1698 in der Observation-Gruppe. 170

14 Adjuvante Herceptin-Therapie Gesamtüberleben HERA Herceptin 1 Jahr Kein Crossover Mediane Nachbeobachtung, Jahre 2 NSABP B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC DH BCIRG 006 DCH Besser mit 1 Besser ohne 2 Herceptin Herceptin HR Perez et al. 2007; Smith et al Gianni et al. 2009; Slamon et al. 2009

15 Brustkrebs Subtypen + Therapie Sorlie T et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Basal-like BRCA Basal-like spor. HER-2 + Luminal B Luminal A ER- / PR- ER- / PgR- ER- / PgR- ER+ / PgR- ER+ / PgR+ G3 G3 G3 G1,2 G1 Ki67: 50-60% Ki67: 50-60% Ki67: 40-50% Ki67: 5-20% Ki67: 5% HER2 - / EGFR + HER2 - / EGFR + HER2 + HER2 - HER2 - BRCA 1/2 pos BRCA 1/2 neg P53 / cmyc P53 / cmyc 25

16 Brustkrebs Subtypen Hayes DF. St. Gallen 2011 persönliche Mitteilung 38

17 ER- Expression und Therapieansprechen ER- Konzentration (fmol/mg) N (415) Ansprechen (%) < % % % % > %

18 Postmenopause - Endokrine Therapie Bartlett JMS et al. J Clin Oncol 2010;29: Therapiewirksamkeit und ER/PR-Expression 44

19 Aktuelle S3-Leitlinie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms der Frau (Stand: , gültig bis ) Prognose- und prädiktive Faktoren: > Als obligate prädiktive Faktoren sind zu erheben: - Östrogen-/Progesteronrezeptorstatus für eine Hormontherapie - HER-2/neu-Status für eine Behandlung mit Trastuzumab (Herceptin ) - Menopausenstatus für den Einsatz von GnRH-Analoga

20 Östrogenrezeptorexpression ( ) negativ positiv

21 HER-2/neu-Überexpression ( ) negativ positiv

22 Brustkrebszentrum Regensburg Mamma Karzinom Primärfälle 2010 Standort Krankenhaus St. Josef Kennzahl Nr. 9.1 EB Empfohlene endokrine Therapie bei Rez. positivem Befund (bezogen auf Kennzahlenjahr) Sollvorgabe: > 80% Zähler: Nenner: Alle Rez. pos. Primärfälle, bei denen eine endokrine Therapie empfohlen wurde Primärfälle mit invasivem Mammakarzinom mit Rez. positivem Befund empfohlen abgelehnt nein Empfohlene Hormontherapie = 172/184 = 93,5% Hinweis: Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Hormontherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet Josef Engert Str Regensburg regensburg.de 22

23 Brustkrebszentrum Regensburg Mamma Karzinom Primärfälle 2010 Standort Krankenhaus St. Josef Kennzahl Nr EB Empfohlene Antikörpertherapie bei HER 2 pos. Befund (bezogen auf Kennzahlenjahr) Sollvorgabe: Zähler: Nenner: Zur Zeit keine Vorgabe Alle HER 2 pos. Primärfälle, bei denen eine Antikörpertherapie empfohlen wurde Primärfälle mit Invasivem Mammakarzinom und HER 2 pos. Befund empfohlen abgelehnt Kontraindikation nein Empfohlene Antikörpertherapie = 35/38 = 92,1% Hinweis: Für die Berechnung des Anteils wurden abgelehnte Antikörpertherapien und Patienten mit Kontraindikationen den Empfohlenen zugerechnet Josef Engert Str Regensburg regensburg.de 23

24 Gesamtüberleben postmenopausaler Patientinnen mit ERpos. Brustkrebs in Abhängigkeit der adjuvanten endokrinen Therapie (ET) ER+, ET ER+, keine ET n=5589

25 Individualisierte Behandlung Eigenschaften des Patienten Eigenschaften des Tumors

26 Intrinsic subtypes of breast cancer Luminal A Luminal A ER and/or PgR positive (76) HER2 negative (77) Ki-67 low (<14%) Luminal B Luminal B (HER2 negative) ER and/or PgR positive HER2 negative Ki-67 high Luminal B (HER2 positive) ER and/or PgR positive Any Ki-67 HER2 over-expressed or amplified Erb-B2 overexpression Basal-like HER2 positive (non luminal) HER2 over-expressed or amplified ER and PgR absent Triple negative (ductal) Er and PgR absent HER2 negative

27 Brustkrebszentrum Regensburg Mamma Karzinom Primärfälle 2010 Standort Krankenhaus St. Josef EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht Östrogen und Progesteronrezeptorstatus ER pos. ER neg. ER k.a. PR pos. PR neg. PR k.a. 2 Angabe Hormonrezeptoren = 248/250 = 99,2% Hinweis: ER k.a./pr k.a. = 2x Carcinoma in situ Hormonrezeptoren wurden nicht bestimmt Josef Engert Str Regensburg regensburg.de 27

28 Brustkrebszentrum Regensburg Mamma Karzinom Primärfälle 2010 Standort Krankenhaus St. Josef EB 8.14 Inhalte Pathologiebericht HER2 Status (Vorgehen bei fraglich positiven HER 2 Status (+2) ist zu regeln (z.b. über FISH/CISH Analyse) HER2 pos. HER2 neg. HER2 k.a. Angabe HER2 Status = 228/250 = 91,2% Angabe HER2 Status (nur invasive Karzinome) = 226/227 = 99,6% (1x kein HER2 Status: M1, keine Stanzbiopsie durchgeführt!) 22 Hinweis: Verteilung nach FISH Test Josef Engert Str Regensburg regensburg.de 28

29 Systemic treatment recommendations for subtypes Subtype Type of therapy Luminal A Endocrine therapy alone Luminal B (HER2 negative) Endocrine ± cytotoxic therapy Luminal B (HER2 positive) Cytotoxics + anti-her2 + endocrine therapy HER2 positive (non luminal) Cytotoxics + anti-her2 Triple negative (ductal) Cytotoxics Special histological types A. Endocrine responsive Endocrine therapy B. Endocrine nonresponsive Cytotoxics

30 Antihormonelle Therapie Postmenopause ATAC Trialists Group Lancet 2005;365: A T HR 95% CI p-wert 20 HR ( ) Patientinnen (%) ITT Anastrozol (A) Tamoxifen (T) 0.79 ( ) Absoluter Unterschied 0 1.7% 1.7% 2.4% 2.8% 3.7% Follow-up Dauer (Jahre)