Auf dem Weg zur. upa/pai, Oncotype, S. Kahlert

Transkript

1 Auf dem Weg zur individualisierten id i Therapie upa/pai, Oncotype, Genexpressionsanalyse S. Kahlert

2 Behandlungsalgorithmus Großhadern 1988/89 N 0 N + Prä. keine CMF Post. keine ER+: Tam so einfach einen Brustkrebs zu behandeln ER-: CMF

3 CMF bei N0-Karzinomen - Nutzen Gesamtüberleben (nach EBCTCG, Lancet 1995) % erfolglos 6% mit Erfolg mit CMF ohne CMF 67% unnötig Jahre nach Primärtherapie

4 Mammakarzinom: Risikofaktoren upa/pai1 bei N0 Jänicke F., Prechtl A. et al., JCNI 2001

5 Mammakarzinom: Risikofaktoren upa/pai1 bei N0 Jänicke F., Prechtl A. et al., JNCI 2001

6 Mammakarzinom: adjuvante Therapie Consensus St. Gallen

7 Mammakarzinom: Risikogruppen St. Gallen 07 low risk Niedriges Risiko > 35 Jahre + Nodal negativ + ER/PR positiv + HER2 negativ + L0/V0 + pt1a,b G1-2 oder pt1c G1 medium risk Mittleres Risiko Alle anderen Konstellationen high risk Hohes Risiko < 35 Jahre oder ER/PR negativ oder 4+ positive LK oder N+ und L1/V1 oder N+ und HER2 +

8 Mammakarzinom: Risikogruppen St. Gallen 03 vs. St. Gallen 07 1,0 St.Gallen 03 St.Gallen 07 1,0 0,8 Low risk 0,8 Low risk 0,6 0,4 Other risk 0,6 0,4 Medium risk High risk 0,2 0,2 0, , Rezidivfreies Überleben Rezidivfreies Überleben

9 Therapieempfehlungen Hohes Risiko Risiko-igruppe HR+ HR- Hormonsensibel nicht hormonsen. Prä Post Prä Post Hohes Risiko 4+ LK od. L1/V1 od. <35 J. od. ER/PR neg. CT Ofs+Tam od. CT Tam CT AI od. CT Tam CT OFS = ovarian function suppression (GnRHa od. BSO), GnRH + AI bei KI/Tox für Tam in Prämenopause in Diskussion St. Gallen, Konsensusdiskussion, CT

10 Therapieempfehlungen Mittleres Risiko (intermediate) HR+ Hormonsensibel Risikogruppe HR+/- fragl. Hormonsen. Prä Post Prä Post Mittleres Ofs+Tam AI od. CT Tam CT AI Risiko od. Tam od. od. CT Tam (= nicht low risk od. oder high risk +Tam] [CT Ofs od. CT AI od. CT Tam [CT Ofs+Tam] od. CT OFS = ovarian function suppression (GnRHa od. BSO), GnRH + AI bei KI/Tox für Tam in Prämenopause in Diskussion CT Tam St. Gallen, Konsensusdiskussion,

11 Therapieempfehlungen Niedriges Risiko Risiko-igruppe HR+ HR+/- Hormonsensibel fraglich hormonsensibel Prä Post Prä Post Niedriges Risiko > 35 J., N0, ER/PR + und: pt1a,b G1-3 oder pt1c G1 Tam od. Nichts AI od. Tam od. Nichts Tam od. Nichts AI od. Tam od. Nichts St. Gallen, Konsensusdiskussion,

12 Mammakarzinom: Risikofaktoren Gensignaturen Sørlie T., et al., PNAS 2001

13 Mammakarzinom: Risikofaktoren Gensignaturen Eine Gensignatur aus 70 Genen zeigt eine bessere prognostische Einstufung als klassische Faktoren Die Amsterdam-Signatur Wird zum Mammaprint-Test (Agendia) V. d. Vijver M., et al., NEJM 2002

14 Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms NSABP B Pat., N0, ER pos. MF CMF TAM + + TAM TAM Fisher B., JNCI, 1997

15 CMF bei N0-Karzinomen - Nutzen NSABP B20, Tam versus CMF+Tam absoluter Unterschied => Number neaded to treat (NNT) 5-J.-DFS 5-J.-OAS 6% 3% NNT: Anzahl behandelter Pat. pro verhindertes Ereignis

16 Mammakarzinom: prädiktive Diagnostik Oncotype DX21 Gene RSA Assay Proliferation Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 Invasion Stromolysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 Estrogen ER PR Bcl2 SCUBE2 GSTM1 CD68 Referenz Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC BAG1 Recurrence Score (RS) = + 0,47 x HER2 Groupscore - 0,34 x ER Groupscore + 1,04 x Proliferation Groupscore + 0,10 x Invasion Groupscore + 0,05 x CD68-0,08 x GSTM1-0,07 x BAG1 Categorien: Niedriges Risiko: RS < 18 Mittleres Risiko: 18 < RS < 31 Hohes Risko: RS > 31

17 Alle Pat. RS niedrig RS intermed. RS hoch Copyright American Society of Clinical Oncology Paik S., JCO 2006

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23 Mammakarzinom: prädiktive Diagnostik PAM50 Risk Of Recurrence Score Extraktion von RNA Automatisierte ti i t RNA-Analyse A und Auswertung aus Paraffinmaterial

24 Parker J., et al., JCO 2009

25 Mammakarzinom: prädiktive Diagnostik PAM50 Risk Of Recurrence Score Parker J., et al., JCO 2009

26 TransATAC-Study Dowsett Mitch, SABCS 2011

27 TransATAC-Study Dowsett Mitch, SABCS 2011

28 Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Prädiktion des Ansprechens Therapieeffekt Subkohorte B Subkohorte A

29 Mammakarzinom: prädiktive Diagnostik PAM50 Ri k Of R S PAM50 Risk Of Recurrence Score Neoadjuvante T-FAC Chemotherapie Korrelation PAM50 mit pcr-rate Parker J., et al., JCO 2009

30 Identifying Therapeutic Targets on WGS of mtnbc Cancer Life SOLiD 4 N=1 CLIA Informed Consent on USON IRB-approved protocol Multidisciplinary Genomics Rounds Molecular Pathway Knowledge Mining Individualized id d Therapy Decision Support System Integrated Analysis Tumor DNA/RNA and germline DNA CLIA validation Clinically and Molecularly l l Appropriate Therapy

31 mtnbc yo Caucasian Primary chemotherapy-refractory to AC/T and platinum GDP RAS NF1 GTP RAS IQGAP3 BRAF RTK PR axillary/mediastinal nodes with pegylated SN-38 PI3K INPP4B MEK AKT PTEN = mutation = mrna up ERK mtor FBXW7 = mrna dn = AMP S6K = DEL Cell Survival Cell Proliferation