Contra. Oxford-Diskussion: Pro und Contra Gensignaturen

Transkript

1 Oxford-Diskussion: Pro und Contra Gensignaturen Contra Brustkrebs-Kongress Köln und Niederrhein PD Dr. med. Frederik Marmé Universitätsfrauenklinik und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

2 Wie entscheiden wir? VW Golf z.b Porsche Cayenne z.b

3 Evidenzniveau! LoEs Prädiktion!? Zentrales Grading/Ki67 Analytische Validität Lassen Sie sich nichts einreden! SIE SIND GUT!

4 PROGNOSE-TOOL ARZT: prämenopausal. 5% Chemo (ABCSG-12) Gnant M. et al., Lancet Oncol Jul;12(7):631-41

5 PROGNOSE-TOOL ARZT: Prämenopausal HR+, CHT (SOFT Trial) No Chemotherapy Distant Disease-Free Survival Francis et al., N Engl J Med Dec 11

6 Prognosefaktoren III Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search ) $ I B +/- Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C - 21-Gen-Recurrence-Score (Oncotype DX ) $ (N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) N0 I B +* N1 II B +/- 8-Gensignatur (EndoPredict ) $ (postmenopausal, N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) N0 I B +* N1 II B +/- 70-Gensignatur (MammaPrint ), N0-1 II C +/- PAM 50 (Prosigna ) $ (postmenopausal, N0-1 ER+ HER2-, endokrin behandelt) II B +/- IHC4 (zentrale Pathologie, publizierter Algorithmus) # I B +/- * Sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay # Cuzick et al., J Clin Oncol 29: , 2011

7 ALLES PERFEKT?

8 Persönliche Überlegungen: Messen Multigensignaturen (Oncotype, Endopridict...) wirklich das was sie vorgeben? Ist der Hormonrezeptorstatus zur Therapiestratifizierung ausreichend? Sind MGSs daher ein MUSS für ALLE Patientinnen? Gibt es Situationen in denen wir uns auf moderne qualitätsgesicherte Pathologie verlassen können? JA! Nein! Nein! JA!

9 Logische Überlegungen zum Umgang mit Multigensignaturen: HER2+ HR+/HER2- TNBC MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! Valide Alternativen zu MGS? MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren!

10 klassische Prognosefaktoren zur Therapiestratifizierung GRADING

11 Overall Survival Grading im realen Leben! OS nach Grading Patientinnen Heidelberg (n=2970) MGS für diese Patientinnen? Nein! MGS für diese Patientinnen? Nein! Welche Konsequenz bei diskordanten Ergebnissen? Heil J, Marmé F,... Schneeweiss A: The Breast 2012

12 Caveat! ABER:

13 Grading: INTEROBSERVERVARIANZ Beispiel NSABP B14 Oncotype Kohorte Konkordanz zwischen allen 3 Pathologen = 43% Paik S. et al. N Engl J Med Dec 30;351(27): supplementary material!

14 Grading: NSABP B14 Oncotype Kohorte Multivariate Analysis of Likelihood of Distant Recurrence. * one of the pathologists * only 55/668 cases amplified! G3* vs RS zeigen multivariat vergleichbare prognostische Stärke Paik S. et al. N Engl J Med Dec 30;351(27):

15 Oncotype in NSABP B14: nach Grading (Pathologe A)! Nur 5% der G1! Sehr breites Konfidenzintervall! Nein! G1 aber RS high CHEMOTHERAPIE? Nein! G3 aber RS low o. int. VERZICHT AUF CHEMOTHERAPIE? Paik S. et al. N Engl J Med Dec 30;351(27): supplementary material!

16 Logische Überlegungen zum Umgang mit Multigensignaturen: HER2+ HR+/HER2- TNBC MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! G1 G2 G3

17 Prognosefaktoren zur Therapiestratifizierung KI-67

18 Ki67 Objektiviert das Grading! Proliferation ist der dominierende Effekt vieler MGS prognostisch & prädiktiv (Meta-A. > pts.) In niedrigen ( 10%) & hohen ( 30%): durch versch. Untersucher prognostisch und befriedigenden Reproduzierbarkeit (Ringversuch) Im Zwischenbereich (10-30%): Unklarheit bezüglich des Grenzwertes Eingeschränkte Reproduzierbarkeit Christgen M, Winkens W, Kreipe HH, Pathologe Feb;35(1):54-60 von Wasielewski, R et al., Pathologe Sep;27(5):

19 Hazard ratio with 95% CI Systematic cutpoint analysis for Ki67 disease-free (DFS) and overall (OS) survival after NACT DFS 15% 35% 15% 35% OS Ki67 (% positive cells) Ki67 (% positive cells) DFS: 48 of 94 cutpoints significant OS: 58 of 94 cutpoints significant Denkert C et al.; Ann Oncol Nov;24(11): prospektiv This presentation is the intellectual property of the author/presenter. Contact them at carsten.denkert@charite.de for permission to reprint and/or distribute.

20 Ki67 & PgR: Pathologie Heidelberg N=443 Prospektive Kohorte Keine adjuvante Chemotherapie! prospektiv retrospektiv Progression-free survival (months) Braun L, Aulmann S, et al Mod Pathol Sep;26(9):

21 Caveat! ABER:

22 Unklarheit bezüglich des Grenzwertes Wir kennen nicht DEN Cut-off für Ki-67! Aber Kennen wir DEN Cut-off für Oncotype RS? 11? 18? 25? 31? oder 23? den kennt nur George Sledge: 23! (Seldge G: ASCO 2014)

23 Intra- & Interobservervarianz: Nielsen T et al.; SABCS 2012 abstr. # S4-6 oral presentation Polley MY C et al., Natl Cancer Inst Dec 18;105(24):

24 Bei allen Einschränkungen! Wir haben NICHT entweder Grading oder Ki67! Nutzen Sie die Information kombiniert! Sie werden feststellen, dass sich meist ein klares Bild ergibt!

25 Logische Überlegungen zum Umgang mit Multigensignaturen: HER2+ HR+/HER2- TNBC MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! G1 G2 G3 G & KI67 konkordant Ki6 7 low G1 Ki6 7 high G1 Ki6 7 low G3 G3 Ki6 7 high G & KI67 konkordant MGS erwägen EVIDENZ? G & KI67 diskordant G & KI67 diskordant MGS erwägen EVIDENZ?

26 befriedigende Reproduzierbarkeit Zusätzliche Info durch MGS??? Performance in dieser Gruppe unklar Zusätzliche Info durch MGS??? Prognose meist intermediär Unsicherheit über Grenzwert Eingeschränkte Reproduzierbarkeit befriedigende Reproduzierbarkeit Cut-off? Ki67 (%) Kontinuierliche Variable - RR

27 Logische Überlegungen zum Umgang mit Multigensignaturen: HER2+ HR+/HER2- TNBC MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! MGS nicht entwickelt, um Prognose in dieser Subgruppe zu differenzieren! G1 G3 G & KI67 konkordant Ki6 7 low G1 MGS erwägen EVIDENZ? Ki6 7 high G & KI67 diskordant Ki67 deutlich < cut-off G1 G2 Ki6 7 low G2 Ki % Ki67 deutlich > cut-off MGS erwägen EVIDENZ? G3 G & KI67 diskordant G3 Ki6 7 high MGS erwägen EVIDENZ? G & KI67 konkordant

28 Plädoyer für überdachten Einsatz von MGS: TNBC: HER2+: G1: G3: G2 & low Ki67 G2 & int. Ki67 G2 & high Ki67 NEIN! NEIN! NEIN! Ausnahme evtl.: diskordantes Ki67? (Evidenz?) NEIN! Ausnahme evtl.: diskordantes Ki67? (Evidenz?) NEIN! JA! ABER: MGS nicht dafür trainiert, Prognose genau in diesem Bereich zu differenzieren! Performance unklar! NEIN!

29 Vergessen Sie nicht: Stage counts! Nutzen Sie adjuvant/predict und bei MGS RSPC und EPClin

30 Herzlichen Dank für die Aufmerksamkeit!