PROSPEKTIV VALIDIERTE BIOMARKERBASIERTE TESTS BEI BRUSTKREBS: WSG PLAN B UND MINDACT Nadia Harbeck

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1 CAMPUS GROSSHADERN CAMPUS INNENSTADT direktor: prof. dr. med. sven mahner PROSPEKTIV VALIDIERTE BIOMARKERBASIERTE TESTS BEI BRUSTKREBS: WSG PLAN B UND MINDACT Nadia Harbeck der Universität München Leitung: Prof. Nadia Harbeck

2 Genexpressionstests Prof. Harbeck BIOMARKERBASIERTE TESTS (GENEXPRESSIONSTESTS)! Worum geht es?! Welche prospektiven Studien zu Genexpressionstests gibt es?! WSG Plan B Studie! MINDACT! TAILORx (USA, kein Lymphknotenbefall)! RxPONDER (USA, bei Lymphknotenbefall)! Welche Sicherheit können wir unseren Patientinnen aus diesen in Deutschland durchgeführten Studien mitgeben? 2

3 Genexpressionstests Prof. Harbeck HINTERGRUND! Ca Brustkrebsneuerkrankungen / Jahr in Deutschland! Ca hormonempfindlich, HER2-negativ M0! Aktuelle S3 Leitlinie empfiehlt (noch) vorbeugende Chemotherapie bei allen N+ und Hochrisiko N0! Ca Patientinnen erhalten eine vorbeugende Chemotherapie mit Haarverlust, Blutbildveränderungen und ggf. Spätschäden für das Herz nicht alle dieser Patientinnen brauchen diese Therapie! Wie können wir unnötige Chemotherapie vermeiden ohne die Heilungschancen zu gefährden? 3

4 Genexpressionstests Prof. Harbeck Übertherapie? Time Magazine Oct 12, 2015 KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN 4

5 Genexpressionstests Prof. Harbeck TherapieKONZEPTE bei Frühem BRustkrebs Lymphknotenbefall, Grading, Ki67 MulFgensignatur bzw. upa/pai-1 Luminal A bzw. Niedrig-Risiko (nur bei pn0-1) Endokrine Therapie Luminal-like (ER und/oder PR posiav) (HER2 negaav) Luminal B bzw. Hoch-Risiko (immer bei pn2-3) Chemotherapie endokrine Therapie Chemotherapie ja oder nein?! Ki67! upa/pai-1! Genexpressionstests:! Onkotype DX! Endopredict! Mammaprint! Prosigna 5 adaptiert nach Harbeck et al, 2010

6 WSG PlanB Studie: HER2-negative Brustkrebs! Brustkrebs! HER2-negativ! M0, R0! N+! N0-Hochrisiko: - pt>2 - TNBC - G 2/3 - upa/pai-1 - < 35 J TNBC HR+ R S 0-3 LN RS hoch R a n d o m i s ie r u n g EC Doc* TC* 0-3 LN RS niedrig AHT* * ggf. endokrine Therapie und Strahlentherapie nach nationalen Leitlinien Gluz O,, and Harbeck N, JCO 2016

7 WSG PlanB Studie: Mangelnde Übereinstimmung beim Grading Lokale Pathologie G1 G2 G3 G1 38% 58% 4% Zentralpathologie G2 7% 80% 13% G3 2% 53% 45% Gluz O,, and Harbeck N, JCO 2016

8 PlanB: Recurrence Score und Ki-67 Gute KorrelaAon: RS und Ki67 (falls <10% oder >40%) WSG GmbH Gluz O, Harbeck N. JCO 2016

9 PlanB: 5-J. krankheitsfreies Überleben (perprotocol population; n=2160: keine Chemotherapie bei 0-3 LK und RS 0-11) Keine adjuvante Chemotherapie 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 84% N0 5-Y DFS 94% 5-Y DFS 95% 5-Y DFS 88% N1 94% 94% 84% WSG GmbH Gluz O,., and Harbeck N. Plenary Lecture at EBCC 2016

10 Genexpressionstests Prof. Harbeck MINDACT: Primärer Endpunkt 10 Piccart et al, AACR 2016

11 Genexpressionstests Prof. Harbeck 34,1% Diskordanz zwischen klinischer und molekularer Subtyp-Zuordnung Table 3: Reclassification by BluePrint BluePrint/MammaPrint Clinical subtype Luminal A Luminal B Basal Total luminal A-like luminal B-like Her Total MammaPrint und die molekulare Subtyp-Zuordnung BluePrint beeinflussen die klinische Entscheidung bei frühem Brustkrebs mit 0-3 befallenen Lymphknoten (28,4% Umentscheidung nach Biomarkertest). Table 4: CT decision based on BluePrint/MammaPrint Post test recommendation BluePrint/MammaPrint Luminal A Luminal B Basal Total CT 25 (9.2%) 142 (93.4%) 5 (83.3%) 172 no CT 247 (90.8%) 10 (6.6%) 1 (16.7%) 258 Total Würstlein et al, 2016

12 Genexpressionstests Prof. Harbeck WIE AUSSAGEKRÄFTIG SIND 5-Jahresdaten? Hormonrezeptorstatus HR positiv Lymphknotenstatus 0-3 befallene LK 12

13 Genexpressionstests Prof. Harbeck Brustkrebs und Tumorbiologie: Die Komplexität nimmt zu 13 Harbeck & Rody, JCO 2012

14 Elements of Tumor Marker Studies that Constitute Levels of Evidence Determination AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Category Element A Prospective B Prospective using archived samples C Prospective/ observational D Retrospective/ observational Guidelines Breast Version D Clinical trial Prospective controlled trial (PCT) designed to address tumor marker Prospective trial not designed to address tumor marker, but design accommodates tumor marker utility Accommodation of predictive marker requires Prospective randomized controlled trial (PRCT) Prospective observational registry, treatment and follow-up not dictated No prospective aspect to study Patients and patient data Prospectively enrolled, treated, and followed in PCT Prospectively enrolled, treated, and followed in clinical trial and, especially if a predictive utility is considered, a PRCT addressing the treatment of interest Prospectively enrolled in registry, but treatment and follow-up standard of care No prospective stipulation of treatment or follow-up; patient data collected by retrospective chart review Specimen collection, processing, and archival Specimens collected, processed, and assayed for specific marker in real time Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion Specimens collected, processed, and archived prospectively using generic SOPs. Assayed after trial completion Specimens collected, processed and archived with no prospective SOPs Statistical design and analysis Study powered to address tumor marker question Study powered to address therapeutic question and underpowered to address tumor marker question Focused analysis plan for marker question developed before doing assays Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study Focused analysis plan for marker question developed before doing assays Study not prospectively powered at all. Retrospective study design confounded by selection of specimens for study No focused analysis plan for marker question developed before doing assays Validation Result unlikely to be play of chance Although preferred, validation not required Result more likely to be play of chance that A but less likely than C Requires one or more validation studies Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation studies Result very likely to be play of chance Requires subsequent validation Simon, Paik, Hayes, J Natl Cancer Inst 101: , 2009

15 Prognosefaktoren III Primäres Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO " Disseminierte Tumorzellen (DTC, im Knochenmark) I B +/- " Zirkulierende Tumorzellen (CTC, im Blut, Cell Search ) $ I A +/- " CTC vor NACT (in Bezug auf OS, DDFS, LRFI) I a B +/- " Therapieentscheidungen basierte auf CTC-Phänotypen III C - " Multigene assays " (Oncotype DX ) (N0-1, HR+ HER2-, 5 Jahre) I A +* " 70 gene signature (MammaPrint ), N0-1 I A +* " (EndoPredict, Prosigna ) (N0-1, HR+ HER2-) I B +* " IHC4 (central pathology, published algorithm) # I B +/- * Sollte nur bei ausgewählten Patientinnen angewandt werden, wenn alle anderen Kriterien keine Therapieentscheidung zulassen $ Validierte klinische Daten nur verfügbar für diesen Assay # Cuzick et al., J Clin Oncol 29: , 2011

16 Genexpressionstests Prof. Harbeck 1 6

17 Genexpressionstests Prof. Harbeck WAS BEDEUTEN DIESE STUDIENDATEN?! WSG PLAN B und MINDACT zeigen an ~ 4,000 Patientinnen aus deutschem Therapiealltag (insgesamt ~10,000):! Exzellente Heilungsaussichten bei Patientinnen mit HR+ HER2- Brustkrebs und bis zu 3 befallenen Lymphknoten und niedrigem Risiko im Oncotype DX oder MammaPrint auch ohne eine vorbeugende Chemotherapie! validieren beide Tests auf höchstem Evidenzniveau (LOE IA)! bestätigen Ergebnisse der TAILORx Studie (USA)! unterstützen die Forderung nach Übernahme der Multigensignaturen in die Regelversorgung! Prospektive WSG ADAPT Studie (n ~ 5000; Oncotype DX): Umfassende Datenbasis bietet Möglichkeit für qualitätssichernde 17 Analysen im deutschen Therapiealltag

18 STANDARD PLAN B 20-50% Ersparnis ADAPT >60% Ersparnis

19 Genexpressionstests Prof. Harbeck LEITLINIEN

20 EvidenZbasIERTE, Patientenorientierte Brustkrebs-TherapIE Das digitale Tagebuch für jede Patientin Jährlich aktualisierte, evidenzbasierte Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie 20 AGO (DKG, DGGG)