Neoadjuvante (Primäre) systemische Therapie

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1 Diagnosis Diagnostik and und Treatment Therapie of primärer Patients with und Primary metastasierter and Metastatic Mammakarzinome reast Cancer AGO e. V. Neoadjuvante (Primäre) systemische Therapie

2 Neoadjuvante systemische Therapie Version 2002: Costa Versionen : auerfeind / lohmer / Dall / Fersis / Friedrich / Göhring / Harbeck / Heinrich / Huober / Jackisch / Kaufmann / Loibl / Lux / von Minckwitz / Müller / Nitz / Schneeweiss / Schütz / Solomayer / Untch Version 2016: Liedtke / Untch

3 Allgemeine Überlegungen zur Systemtherapie in Abhängigkeit von Subtyp ei bestehender Indikation zur Chemotherapie sollte unbedingt die Möglichkeit der neoadjuvanten Chemotherapie erwogen werden. ++ HR+/HER2- und niedriges Risiko : Endokrine Therapie ohne Chemotherapie ++ AGO HR+/HER2- und hohes Risiko Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + Sequentielle endokrine Therapie ++ HER2+ Trastuzumab plus ++ Sequentiell A/T-basierte Protokolle mit T + H ++ Anthrazyklin-frei, mit Carboplatin + Anthrazyklin-freies, taxan-haltiges Regime bei geringer Tumorlast + Dosisdicht und dosiseskaliert in Fällen mit hoher Tumorlast + TNC Konventionell dosierte AT-basierte Chemotherapie ++ Dosisdicht und dosiseskaliert + Neoadjuvante Platin-haltige Chemotherapie +

4 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Klinischer enefit Überleben ist gleich nach neoadjuvanter (präoperativer, primärer) und adjuvanter systemischer Therapie (bei gleichem Regime und gleicher Zyklenzahl) 1a A Pathologische Komplettremission ist mit einem besseren Überleben assoziiert, besonders in Subgruppen (HR+/HER2neg/Grade3, HER2-pos und TNC) 1b A Kann Operabilität bei primär inoperablen Tumoren erreichen 1b A ++ Verbessert die Optionen für eine brusterhaltende Operation 1b A ++ Erlaubt Individualisierung der Therapie nach dem Interims-Ansprechen 1b +* Erlaubt Individualisierung der post-neoadjuvanten ehandlung +/-* * Studienteilnahme empfohlen

5 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Indikationen Inflammatorisches Mammakarzinom ++ Inoperables Mammakarzinom 1c A ++ Große operable Mammakarzinome, die primär eine Mastektomie und adjuvante Chemotherapie erfordern, mit dem Ziel der rusterhaltung 1b + Wenn die gleiche postoperative adjuvante Chemotherapie indiziert ist 1b A +

6 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Prädiktion des Ansprechens I Faktor CTS LoE Ox2001 GR AGO Jüngeres Alter 1a A + ct1 / ct2-tumore o. N0 o. G3 1a A ++ Negativer Hormonrezeptorstatus 1a A ++ Triple negatives Mammakarzinom 1a A ++ Positiver HER2 Status 1a A ++ Nicht-lobuläre Histologie 1a A + Frühes klinisches Ansprechen 1b A +

7 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Prädiktion des Ansprechens II Faktor LoE 2009 CTS GR AGO Multigensignaturen III C +/- Ki-67 I A + Tumor infiltrierende Lymphozyten* I + PIK3CA Mutation II +/- * Definiert als dichtes lymphozytenreiches, die Tumorzellen umgebendes innenstroma außerhalb der Randzone (Lymphozyten >50% der Stromafläche)

8 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Empfohlene Regime und Schedules Adjuvante Standardregime mit einer Dauer von mindestens 18 Wochen 1a A ++ AC oder EC D q3w oder P q1w A ++ DAC ++ Taxan gefolgt von Anthrazyklin 1a A + Dosisdichte Protokolle (z.. E -P-CMF, E-P-C) 1b +* Platinsalze beim TNC (unabh. des RCA-Status) + Nab-Paclitaxel qw anstatt Paclitaxel qw 1b +/- ei TNC Nab-Paclitaxel qw anstatt Paclitaxel qw + * Studienteilnahme empfohlen

9 Mögliche carboplatinhaltige Regime in der neoadjuvanten Situation AGO e. V. Author Study Regimen pcr rate 3-yr EFS rates Sikov WM, et al. JCO 2015 SACS 2015 CALG Phase II Paclitaxel 80mg/m² qw x12 + Carboplatin AUC 6 q3w x4 dd AC q2w x4 TNC ± Cb: 54% vs 41% (ypt0/is ypn0) TNC ± Cb: 72% vs. 77% (HR 0.84 (95%CI ) von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol 2014 SACS 2015 Gepar Sixto Phase II NPLD 20mg/m² qw x18 + Paclitaxel 80mg/m² qw x18 + Carboplatin AUC 1.5 qw x18 + ev 15mg/kg q3w x6 TNC ± Cb: 53% vs. 37% (ypt0 ypn0) TNC ± Cb: 76% vs. 86% (HR 0.56 (95%CI )) Ando M, et al. CRT 2014 Phase II Paclitaxel 80mg/m² qw x12 + Carboplatin AUC 5 q3w x4 FEC q3w x4 TNC ± Cb: 61% vs. 26%

10 Neoadjuvante systemische Chemotherapie Empfohlene Methoden zum Messen des Ansprechens Mammasonographie ++ Palpation ++ Mammographie ++ MRT + PET(-CT)* +/- Clipmarkierung der Tumorregion 5 D ++ * Studienteilnahme empfohlen

11 Neoadjuvante zielgerichtete Therapie bei HER2-positiven Tumoren Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1b A ++ Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie 1a - Lapatinib + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie 1a +/- Pertuzumab + Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie + Zwei gegen HER2 gerichtete Substanzen ohne Chemotherapie +/-

12 Neoadjuvante zielgerichtete Therapie bei HER2-negativen Tumoren Chemotherapie in Kombination mit evacizumab eim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom 1b - eim TNC 1b +/-

13 Neoadjuvante systemische Therapie Vorgehen bei einem frühen Ansprechen ei frühem Ansprechen nach 6 bis 12 Wochen einer neoadjuvanten Chemotherapie: Komplettierung der gesamten Chemotherapie vor der Operation d.h. 18 Wochen ehandlung 1b A ++ eim Ansprechen nach 2 Zyklen TAC beim HR-positiven Mammakarzinom 8 statt 6 Zyklen TAC erwägen C +

14 Neoadjuvante systemische Therapie Vorgehen bei keinem frühen Ansprechen ei keiner Änderung: Komplettierung der NST, anschl. Operation C ++ Fortsetzen der NST mit einem nicht-kreuzresistentem Regime + AC oder EC x 4 D x 4 oder Pw x 12 + DAC x 2 NX x 4 1b + ei Progression: Abbruch der NST und Operation oder estrahlung 4 D ++* Zusätzliche adjuvante Chemotherapie mit nicht-kreuzresistenten Regimen 4 D +/-* *Studienteilnahme empfohlen

15 Neoadjuvante systemische Therapie Lokoregionäre Operationen Intraoperative Clipmarkierung der Tumorregion 5 D ++ Adäquate Operation nach NST C ++ Mikroskopisch freie Absetzungsränder 5 D ++ Exzision innerhalb neuer Grenzen nach aktueller ildgebung 3b C +

16 Axilläre Intervention vor und nach NACT SLN vor oder nach NACT bei cn0 SLN vor NACT SLN nach NACT + + Weiteres operatives Vorgehen in Abhängigkeit des SLN-Status cn-status (vor NST) pn-status (vor NST) cn-status (nach NST) Operatives Vorgehen (nach NST) cn0 pn0(sn) - nihil 1a A + cn0 cn0 cn0 cn+ pn+(sn) (analog ACOSOG Z0011) pn+(sn) (not analog ACOSOG Z0011) (nicht durchgeführt) cn+ (CN/FNA + Clip- Markierung) ycn0 ycn0 ycn0 ypn0 (sn) nihil Re-SLN allein ALND Re-SLN allein ALND Axilla XRT SLN allein ALND 3 3 ypn+ (sn) ALND + ycn0 ycn+ SLN allein* ALND ALND +/- - +/ /- +/- +/ * Analog ACOSOG Z1071

17 Neoadjuvante systemische Therapie Indikationen für Mastektomie Positive Absetzungsränder trotz mehrfacher Nachresektion 3b C ++ Radiotherapie nicht durchführbar 5 D ++ ei einer klinisch kompletten Remission Inflammatorisches Mammakarzinom C + ei pcr +/- Multizentrisches Mammakarzinom C +/- ct4a-c Mammakarzinom +/-

18 Neoadjuvante systemische Therapie Zeitablauf von Operation und Radiotherapie Operation 4 C ++ Nach Leukozyten-Nadir (2 bis 4 Wochen nach dem letzten Chemotherapiezyklus) Radiotherapie innerhalb von 2 3 Wochen nach Operation ++

19 Adjuvante systemische Therapie nach neoadjuvanter systemischer Therapie Endokrine Therapie bei endokrin-sensitiver Erkrankung 1a A ++ Komplettierung der Trastuzumab- ehandlung auf bis zu 1 Jahr bei HER2-positiver Erkrankung ++ Komplettierung der Pertuzumab-Therapie über 1 Jahr bei HER2-positivem Mammakarzinom 3 C - ei ungenügendem Ansprechen (d.h. non-pcr (invasive Tumorzellen in rust und / oder Axilla) nach adäquater NACT (Anthrazykline, Taxane, 18 Wochen) Capecitabin adjuvant 1b a +/- Weitere Chemotherapie 3 C - Experimentelle ehandlung 5 D +

20 Neoadjuvante endokrine Therapie Postmenopausale Patienten Mit endokrin sensiblem Mammakarzinom, die inoperabel sind und keine Chemotherapie möchten / haben können 2a + Verbessert die Optionen für brusterhaltende Operationen bei postmenopausalen Frauen mit endokrin sensiblem Mammakarzinom 1b A + Aromataseinhibitoren (für > 3 Monate) 1a a + Aromataseinhibitor + Lapatinib (HER2+ ) +/- Prämenopausale Patientinnen Mit endokrin sensiblem Mammakarzinom, die inoperabel sind und keine Chemotherapie möchten / haben können 5 C + Tamoxifen C + Aromataseinhibitoren + LHRH 1b C +/- Simultane chemo-endokrine Therapie 1b A - Prognostische Faktoren während/nach NST: Quantitative ER-Expression, Expression von Ki-67, N-Status, T-Status (PEPI) 1b + Optimale Dauer der neoadjuvanten endokrinen Therapie ist unbekannt. Keine Langzeitergebnisse zur neoadjuvanten endokrinen Therapie (vs. adjuvante endokrine Therapie).