Highlights nach COMBAT 2014

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1 Highlights nach COMBAT 2014 PD Dr. Michael Knauer PhD Brustzentrum St. Gallen Düsseldorf,

2 Disclosures Keine relevanten Disclosures

3 San Antonio St. Gallen in Wien ASCO ESMO: TailorX San Antonio Mindact

4 Highlights an den Kongressen San Antonio N9831: TILs in Her2-positivem Karzinom ohne Herceptin Keynote-012: anti PD-1 Antikörper Pembrolizumab Bolero-1: Everolimus und Her2-Resistenz ABCSG 8: Lobuläre Karzinome, PAM50 und AI-Benefit DCIS und 12-Gen Recurrence Score SOFT: Ovarielle Suppression bei prämenopausalen Pat.

5 Highlights an den Kongressen ASCO PALOMA-3: CDK4/6-Inhibitor Palbociclib + Fulvestrant ADAPT und MARIANNE: T-DM1 ABCSG-18: Denosumab zur Reduktion von Frakturen NSABP-B35: Anastrozol vs. Tamoxifen beim DCIS CALGB 40601/40603: Konversion von Mastektomie zu BET SHAVE: Cavity Shaving für bessere Resektionsränder

6 Highlights an den Kongressen ECC TailorX: 21-Gen RS low risk: Indikation für Chemotherapie? GeparQuinto Her2+: Langzeit-Outcome Trastuzumab vs. Lapatinib MDV : Enzalutamid in Androgen-Rezeptor positivem Karzinom: Predict AR Gensignatur PEGGY: PI3K-Inhibitor Pictilisib: PIK3CA Mutationen nicht prädiktiv

7 Immunotherapie und Mammakarzinom? Stimuliert das Immunsystem, um Tumoren zu bekämpfen Checkpoint Inhibitoren Monoklonale Antikörper Tumorvakzine

8 Immunotherapie und Mammakarzinom? Durchschlagende Erfolge beim Melanom und NSCLC Pembrolizumab: Immunglobulin interagiert mit PD-1-Rezeptor auf T-Zellen Nivolumab bei NSCLC: Overall Survival besser als mit Docetaxel bei weniger Toxizität Robert et al., NEJM 2015 Borghaei et al., NEJM 2015

9 Immunotherapie und Mammakarzinom? Tumorinfiltrierende Lymphozyten: TILs Prädiktor für Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie in GeparDuo und GeparTrio bei 1058 Biopsien 40% bei TIL high vs. 5% bei TIL low N9831 Studie mit Trastuzumab: 1282 Patientinnen Stromale TILs Denkert et al., J Clin Oncol 2010 Perez et al., J Clin Oncol und JAMA Oncol 2015

10 Immunotherapie und Mammakarzinom? Korrelation zwischen Immunsignaturen beim triple-negativen und Her2-positiven Karzinom könnte hilfreich werden zur Selektion der besten oder weniger toxischen Therapie Phase Ib Pembrolizumab: 32 Patientinnen PD-L1+ TNBC Ca. 20% aller triple-negativen Karzinome Overall Response Rate 19% Wenig T-Zell-Aktivität in der Brust nur wenig Ansprechen Trotzdem vielversprechend: 20% Ansprechen beim TNBC Zu früh zur Beurteilung, ob Immun-Checkpoint Inhibitoren beim Mammakarzinom gut wirksam sind Nanda et al., SABCS Abstract S1-09

11 Bolero-1: Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab 1st line Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Pathway kann zur Resistenz gegenüber Her2-gerichteten Therapien führen mtor-inhibitor zur Überwindung der endokrinen Resistenz Phase I/II: ORR 22% bei stark vorbehandelten Patientinnen Bolero-3: Everolimus + Trastuzumab + Vinorelbin nach Taxantherapie: PFS-Verbesserung signifikant, aber nur gering (34 Tage!) Hurvitz et al., S6-01 Andre et al., Lancet Oncology 2014

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13 Bolero-1: Everolimus + Paclitaxel + Trastuzumab 1st line Co-primary endpoint: PFS in ER-negativen Tumoren Bolero-3: Progressionsfreies Überleben nur verbessert in der ER-negativen Subgruppe: HR 0.65 ( ) vs. HR 0.93 ( ) Rationale: Crosstalk zwischen ER- und Her2-Signalwegen Co-Inhibition vielleicht nötig für Outcome-Verbesserung

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18 Bolero-1: Zusammenfassung Primärer Endpunkt PFS nicht erreicht: negative Studie ER-negative Subgruppe: PFS-Steigerung um 7 Monate (p=0.0049): nicht signifikant entsprechend statistischer Planung (p=0.0044) Nebenwirkungen bekannt und entsprechend, aber häufig mit komplexem Management und mehr therapie-assoziierten Todesfällen (3.6%) Unterschiedlicher Effekt von Everolimus je nach Hormonrezeptor-Status Weitere Studien laufen: EVE + Letrozol und Trastuzumab BYL719 (Alpelisib): α-spezifischer PI3K-Inhibitor

19 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf Gen Recurrence Score bei DCIS DCIS hat eine gute Prognose, aber eine hohe Lokalrezidivrate Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko können mit herkömmlichen klinisch-pathologischen Faktoren nicht immer verlässlich identifiziert werden Adjuvante Radiotherapie wird meistens empfohlen

20 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Oncotype Dx bei DCIS DCIS hat eine gute Prognose aber eine hohe Lokalrezidivrate Adjuvante Radiotherapie wird meistens empfohlen Patientinnen mit niedrigem Lokalrezidivrisiko können mit herkömmlichen klinisch-pathologischen Faktoren nicht immer verlässlich identifiziert werden

21 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf Gen Recurrence Score bei DCIS

22 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf Gen Recurrence Score bei DCIS Titel Text

23 12-Gen Recurrence Score bei DCIS Studienziel: Prognostischer Wert in Bezug auf Lokalrezidive Pures DCIS, nur brusterhaltende OP, keine Radiotherapie Negative Resektionsränder Histologiebefunde aus Ontario n = 571 Lokalrezidive 10 Jahre = 19.2% Rakovitch et al., S5-04

24 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Text

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26 Rakovitch et al., S5-04 COMBAT Meeting Düsseldorf Gen Recurrence Score bei DCIS DCIS Score ist prognostisch für das Lokalrezidivrisiko bei DCIS mit BET ohne Radiotherapie Klassische Risikofaktoren bleiben signifikant in multivariater Analyse reduziert potentiell Über- und Untertherapie

27 TailorX: 21-Gen Recurrence Score T1/2 N0 Her2-negativ, rezeptor-positive Patientinnen Low Risk: RS 0-10 Endokrine Therapie ohne Chemotherapie: 59% AI, 34% Tam Invasive DFS: Overall Survival: 98% 94% nach 5 Jahren Sparano et al., NEJM 2015

28 TailorX: 21-Gen Recurrence Score Sparano et al., NEJM 2015

29 TailorX: 21-Gen Recurrence Score Low Risk: RS 0-10: (15.9%) 70% postmenopausal Tumorgrösse median: 1.5cm Grad 1/2: 93% ER+ 99%, PR+ 98% Warten auf die Randomisierung: Intermediate Risk 2016 Mindact Präsentation in San Antonio: S1-05 Testet den Test Adjuvant Online vs. 70-Genprofil 0 3 positive Lymphknoten Sparano et al., NEJM 2015

30 ABCSG 8 Surgery +/-RT n = 3714 R A N D O M I Z E Tam (2 years) Tamoxifen (5 years) Anastrozole (3 years) Sequence-Analysis Dubsky P et al., J Clin Oncol 2012

31 ABCSG DFS 100 OS Disease free Survival (%) Tam+Ana Tam No. of events Hazard ratio (95% CI) vs Tam P value 196 / (0.75 to 1.1) / 1637 Overall Survival (%) Tam+Ana Tam No. of events 83 / / 1755 Hazard ratio (95% CI) vs Tam P value 0.87 (0.645 to 1.163) Months since Randomization No. at risk: Tam+Ana Tam Months since Randomization Distant disease-free survival (DDFS): HR 0.78 ( ), p=0.046 Dubsky P et al., J Clin Oncol 2012

32 ABCSG 8 und PAM50: DDFS Luminal A vs. B Gnant M et al., Ann Oncol 2014

33 Disease-free survival, % Overall survival, % COMBAT Meeting Düsseldorf 2015 Gesamtpopulation DFS 40 Events/ HR Interaction Patients (95% CI) P-value 30 Lobular, Tam 39/ Lobular, Ana 48/131 ( ) Ductal, Tam 223/ Ductal, Ana 192/542 ( ) Time since randomization, months Patients at risk: Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana OS Events/ Patients HR (95% CI) Interaction P-value Lobular, Tam 43/ Lobular, Ana 28/131 ( ) Ductal, Tam 150/ Ductal, Ana 140/542 ( ) Time since randomization, months Patients at risk: Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana

34 Disease-free survival, % Overall survival, % Luminal A Subtype Ductal 31% 65% Luminal A Lobular 19% 79% DFS 40 Events/ HR Interaction 40 Events/ HR Interaction 30 Patients (95% CI) P-value Patients (95% CI) P-value 30 Lobular, Tam 37/ Lobular, Tam 26/ Lobular, Ana 36/103 ( ) 20 Lobular, Ana 20/103 ( ) 10 Ductal, Tam 127/ Ductal, Tam 82/ Ductal, Ana 94/346 ( ) Ductal, Ana 61/346 ( ) Time since randomization, months Time since randomization, months Patients at risk: Patients at risk: OS Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana

35 Disease-free survival, % Overall survival, % Luminal B Subtype Ductal 31% 65% Luminal A Lobular 19% 79% DFS 40 Events/ HR Interaction 40 Events/ HR Interaction 30 Patients (95% CI) P-value 30 Patients (95% CI) P-value 20 Lobular, Tam 18/ Lobular, Tam 13/ Lobular, Ana 10/25 ( ) Lobular, Ana 7/25 ( ) 10 Ductal, Tam 82/ Ductal, Tam 59/ Ductal, Ana 82/171 ( ) Ductal, Ana 67/171 ( ) Time since randomization, months Time since randomization, months Patients at risk: Patients at risk: Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana OS Lobular, Tam Lobular, Ana Ductal, Tam Ductal, Ana

36 Summary Among all patients with lobular cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in OS events compared to tamoxifen However, anastrozole efficacy was strongly depending on histology and intrinsic subtype of breast cancer In Luminal A cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in DFS and OS events only in DUCTAL cancers In Luminal B cancer, anastrozole was associated with a significant reduction in DFS and OS events only in LOBULAR cancers

37 CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Hemmung der Cyclin D- abhängigen Kinasen 4 und 6 Beteiligt an Zellproliferation, DNA-Replikation und Zellwachstum

38 CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Paloma-3: Phase 3 Studie in Kombination mit Fulvestrant 521 metastasierte Patientinnen: HR+ Her2- Nebenwirkungen: Neutropenie 79% vs. 4% Anämie 26% vs. 10% Thrombopenie 19% vs. 0% Febrile Neutropenie: 0.6% vs. 0.6% Turner et al., NEJM 2015

39 CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Kein prädiktiver Faktor Turner et al., NEJM 2015

40 CDK 4/6 Inhibitor Palbociclib Adjuvante Phase III Studie PALLAS ABCSG ALLIANCE gestartet am in USA 5 Jahre endokrine Therapie ± 2 Jahre Palbociclib 125mg p.o. Primärer Endpunkt: Invasive DFS bei Pat. ab Stadium IIa

41 WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ Induktionstherapie basierend auf IHC-Subtyp Zentrale Pathologie für ER, PR, Her2, Ki-67 Harbeck et al., ASCO Abstract 506

42 WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ Harbeck et al., ASCO Abstract 506

43 WSG ADAPT Studie Her2+/HR+ 380 Patientinnen mit 12 Wochen neoadjuvanter Therapie 3 Arme mit T-DM1 (A) ± endokrin (B) oder Trastuzumab + endokrin (C) pcr-raten: T-DM1 mono: 41% T-DM1 + ET: 46% Trast + ET: 7% Zugabe von endokriner Therapie besser bei prämenopausalen Pat. pcr 48% vs. 29% Ki-67 Bestimmung nach 3 Wochen oft unmöglich: gutes Ansprechen, zuwenig verbliebene Tumorzellen

44 GeparQuinto Langzeit-Daten 4x EC 4x Docetaxel + Trastuzumab oder Lapatinib Höhere pcr-raten für Trastuzumab als Lapatinib 120 Events nach 55 Monaten Kein Vorteil für Lapatinib in Bezug auf DDFS, DFS und OS Ausnahme T4 und N3: HR 0.45 für DDFS und DFS, nicht OS Höhere pcr-raten lassen sich nicht immer in verbessertes Langzeit-Outcome übersetzen Untch et al., Lancet Oncol 2012 und ECC 2015, Abstract 1801

45 Enzalutamid bei TNBC Hormontherapie mit 3-fach Wirkung: blockiert Androgen-Rezeptor, hemmt Translokation des AR-Komplexes in den Zellkern und reduziert Bindung an DNA Prostatakarzinom mit OS-Verbesserung: Phase III: 18.4 vs Mo. Triple-negativ Triple-negativ: verschiedene Subtypen Ein Subtyp könnte angetrieben sein durch AR-Signalweg MDV : Enzalutamid als AR-Signalinhibitor Phase II (118 Pat.) für AR+ TNBC (IHC >0%) Primärer Endpunkt: Clinical Benefit nach 16 Wochen Cortes et al., ECC 2015, Abstract 1802

46 Enzalutamid bei TNBC Predict AR Gensignatur: 47% positiv (der IHC+ Pat.?) Medianes Gesamtüberleben: 12 Monate AR+ vs. AR- PFS 3.7 vs. 1.9 Monate OS nicht erreicht vs. 7.1 Monate 1./2. Linie: PFS 9.3 vs. 2.1 Monate OS nicht erreicht vs Monate Mögliche neue Therapieoption bei AR+ TNBC für Patientinnen, die sonst Chemotherapie bekommen würden Cortes et al., ECC 2015, Abstract 1802

47 PI3K-Inhibitor Pictilisib Phase II PEGGY: PI3K-Inhibitor Pictilisib + Paclitaxel 183 Patientinnen mit HR+ Her2- Karzinom Primärer Endpunkt: PFS in Gesamtpopulation und PIK3CA mut PFS Gesamt: 8.2 vs. 7.8 Monate (HR 0.95, n.s.) PFS PIK3CA mut 7.3 vs. 5.8 Monate (HR 1.06, n.s.) Kein Vorteil durch Zugabe von Pictilisib Relevantes Toxizitätsprofil PI3K-Mutationen nicht verlässlich als prädiktiver Biomarker: Verbesserung nötig Vuylsteke et al., ECC 2015, Abstract 1803

48 Zusammenfassung Immunotherapie revolutioniert die Onkologie in manchen Tumorentitäten und vielleicht beim Mammakarzinom TILs beim Her2-positiven Karzinom mit guter Prognose ER-Signaling und Her-2: Everolimus und Trastuzumab: Bolero-1 nur interessant in ER- T-DM1 neoadjuvant mit sehr guten pcr-raten Genexpressionstests: DCIS Recurrence Score und Radiotherapie-Verzicht Recurrence Score low risk: keine Chemotherapie PAM50 und lobuläres Karzinom: unterschiedlicher Benefit AI vs. Tam

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50 Vielen Dank Federica Chiesa Martina Egli Christina Heinl Ljiljana Zuder Stefa Riml Christoph Zimmermann Beat Thürlimann Thomas Ruhstaller Patrik Weder Ursula Hasler Salome Riniker und dem ganzen Team des Brustzentrums St. Gallen

51 Titel text