Follikuläres Lymphom und Mantelzelllymphom: aktuelle Studienergebnisse

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2 Follikuläres Lymphom und Mantelzelllymphom: aktuelle Studienergebnisse Priv. Doz. Dr. Christian Scholz Medizinische Klinik m.s. Onkologie, Hämatologie und Tumorimmunologie CharitéCentrum 14 Charité Universitätsmedizin Berlin

3 Follikuläres Lymphom

4 StiL: R CHOP vs. R Bendamustin PFS Median FU = 46 Monate OS CR / PR R CHOP (n = 253): 30 % / 61 % R Bendamustin (n = 261): 39,8 % / 52,9 % P = 0,021 Rummel MJ et al. ASCO 2012 # 3

5 StiL: R CHOP vs. R Bendamustin Rummel MJ et al. ASCO 2012 # 3

6 StiL: R CHOP vs. R Bendamustin Nicht hämatologische Toxizität (alle Grade) Zweitmalignome 5 - J. - PFS 29 vs. 47 % 3 - J. - PFS 35 vs. 55 % Rummel MJ et al. ASCO 2012 # 3

7 StiL: R CHOP vs. R Bendamustin Nicht hämatologische Toxizität (alle Grade) Zweitmalignome 5 - J. - PFS 29 vs. 47 % 3 - J. - PFS 35 vs. 55 % Aktuelle Studie mit ähnlicher Fragestellung BRIGHT Studie (NCT ): Erstlinie: R Benda versus R CVP, R CHOP in inhl oder MCL Studie rekrutiert seit April 2009 (Ziel 447 Pat.) Rekrutierung beendet, Ansprechraten voraussichtlich ASH 2012 Rummel MJ et al. ASCO 2012 # 3

8 FL - Subgruppen FL Grad 1 oder 2 Zentroblasten pro high power field (HPF): 0 5 bzw Proliferation < 40 % (Immunhistochemie [IHC] mit Ki 67) LG LPI (low grade low proliferation index) FL ca. 80 % aller FL FL Grad 3a: > 15 Zentroblasten / HPF aber noch Zentrozyten, ca. 10 % aller FL FL Grad 3b ausschließlich Zentroblasten oder Immunoblasten 50 % CD10 negativ; 85 % t(14;18) negativ LG HPI FL mit Ki 67 > 40 %, ca. 5 % aller FL Lymphomknoten mit Bereichen verschiedener Grade z.b. Grad 1 und 3 bzw. Grad 1 3 sowie einem Anteil mit DLBCL Initial FL u. im Weiteren Nachweis DLBCL transformiertes FL 70 % MRD -

9 Inzidenz transformierter follikulärer Lymphome (tfl) 600 Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), medianes Alter 48 J. (19-60 J.), ED des FL zwischen 1986 u Nach medianer Nachbeobachtung (FU) von 111 Monaten (10-244) bei 170 Pat. Transformation in aggressives Lymphom jährliches Risiko ca. 3 % Zeit zur Transformation 40 Monate (2 192) Biopsie oder 1 klinisches Kriterium Al-Tourah - AJ et al. JCO 2008

10 Therapieverlauf 70 % CHOP - artiges Regime; 5 % autologe Stammzelltransplantation (ASCT) o. allogene Stammzelltransplantation (allosct); 24 % palliativ / supportiv; 85 % kein Rituximab ab Erstdiagnose Pat. im limitiertem Stadium (1 LK - Region, keine B - Symptome, kein Bulk) 3 x CHOP - artige Therapie plus IF RTX (involved field Bestrahlung) Medianes OS 1,7 J. Al-Tourah - AJ et al. JCO 2008

11 Prospektive Phase II Studie 47 Pat. mit tfl; Zeit zwischen FL und tfl median 41 Monate (6 212) Gesamt Population 3-4 Zyklen Salvagetherapie (MIME, CHOP, ICE, CHOEP) Vor HD - CT (n = 47): 21 % CR, 51 % PR, 13 % SD, 13 % PD, 2 % Tod 43 Mo. OS 2 J. 54 %, 5 J. 43 % Nach HD - CT mit BEAM (n = 30): 60 % CR, 23 % PR, 10 % PD, 7 % Tod; 4 PR Pat. erhielten RTX und erreichten CR (77 %) Für Pat. nach HD - CT OS 47 Mo., 2 J. - OS 73 %, 5 J. -OS 47 % Pat. ohne ASCT OS 10 Monate 3 Langzeitverläufe Eide - MB et al. JCO 2011

12 Inotuzumab Ozogamicin (INO) inhl (72 FL, 4 MZL, 5 SLL), medianes Alter 62 J., Rituximab / Radio - immuntherapie refraktär, median 3 Vortherapien, 7 % ASCT INO 1,8 mg / m2 q 28 Tage x 4; bei CR maximal 4 weitere Zyklen PFS für alle Pat. 17 Mo., für FL Pat. 27 Mo. ORR für FL Patienten: 32 % CR, 32 % PR 1 J. OS für alle Pat. 81 %, für FL Pat. 86 % Ogura M et al. ASH 2010 #470

13 Inotuzumab Ozogamicin (INO) Ogura M et al. ASH 2010 #470

14 PI3 Kinase δ Inhibitor CAL 101 (CS 1101) de Vos, S. et al. ASH 2011 #2699

15 PI3 Kinase δ Inhibitor CAL 101 (CS 1101) Patienten mit inhl Follikuläre Kleine lymphozytische Marginalzonen Lymphoplasmozytische de Vos, S. et al. ASH 2011 #2699

16 de Vos, S. et al. ASH 2011 #2699

17 PI3 Kinase δ Inhibitor CAL 101 (CS 1101) de Vos, S. et al. ASH 2011 #2699

18 Fazit FL R Bendamustin wahrscheinlich kommender Standard für Erstlinie von FL 1 u. 2 Transformation bei FL relativ häufiges Ereignis (3 % pro Jahr) Bei klinischem Verdacht Biopsie! Benefit von HD - CT mit ASCT im Vergleich zu konventioneller Chemoimmun therapie wahrscheinlich Möglicherweise besseres Resultat durch Therapie von tfl in frühem Stadium Wenig Daten zu konventioneller Therapie: evt. Lenalidomid Aktuelle laufende Studien zu den genannten Substanzen an der Charité CAL101 bei indolenten Lymphomen Inotuzumab Ozogamicin bei aggressiven und transformierten follikulären Lymphomen

19 Mantelzelllymphom

20 MCL Elderly: R - CHOP v. R FC + IFN v. R - Erhaltung Kluin - Nelemans - HC et al. ASH 2011 # 439

21 FU 36 Monate MCL - Elderly: OS nach Induktion Kein Unterschied bezüglich der Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) 28 v. 26 Monate (p = 0,52) Aber bezüglich OS: Todesfälle: 4 J. - OS 47% vs. 62%; P = Kluin - Nelemans - HC et al. ASH 2011 # 439

22 MCL - Elderly: DOR u. OS nach Erhaltung 316 von 369 Patienten mit PR / CR / CRu erhielten Erhaltung OS nach R - CHOP oder R - FC: R - CHOP R - FC 4 J. OS: Rituximab 87 % v. 63 % (P = 0,005) Kluin - Nelemans - HC et al. ASH 2011 # 439

23 MCL Younger Trial: Design Primärer Endpunkt Zeit bis zum Therapieversagen Sekundärer Endpunkt Gesamtansprechen Überleben Toxizität Start 7 / 2004, Stop 3 / 2010 Rationale HD u. ASCT verbessert PFS 17 v. 39 M. (Dreyling et al Blood 2005) Cytarabin verbessert 4 J. - PFS 34 v. 70 % (Geisler et al. Blood 2008) Hoster - H et al. ICML 2011 # 23, Hermine O et al. ASH 2011

24 Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) Geisler - CH et al. Blood 2008 Hoster - H et al. ICML 2011 # 23, Hermine O et al. ASH 2011

25 Gesamtüberleben (OS) Hoster - H et al. ICML 2011 # 23, Hermine O et al. ASH 2011

26 Allogene SZT (allosct) nach autologer SZT (ASCT) Datenbankanalyse des CIBMTR (1994 bis 2006) 1758 MCL Patienten erhielten ASCT 967 Patienten erlitten Rezidiv davon erhielten 172 (18 %) allosct (80 % reduzierte Konditionierung [RIC]) allosct, allosct Auswertbar: 14 Pat. nach ablativer Konditionierung, 91 nach RIC Alter median 55 Jahre (33 70) Karnofsky Index (< 90 %) 29 % Chemosensitive Erkrankung 64 % Zeit bis Rezidiv nach ASCT 32 Monate (3 133) Therapie assoziierte Mortalität 31 % HyperCVAD artiges Reinduktionschema 65 % Hari - H et al. ICML 2011

27 Allogene SZT (allosct) nach autologer SZT (ASCT) PFS OS PFS nach 1 J. 44 % PFS nach 2 J. 29 % PFS nach 3 J. 20 % OS nach 1 J. 57 % OS nach 2 J. 47 % OS nach 3 J. 37 % Multivariate Analyse: Alter 60 Jahre u. Karnofsky Index > 90 % prognostisch günstig Hari - H et al. ICML 2011

28 MCL: Temsirolimus PFS OS Refraktär oder rezidiviert (bis zu 7 Vortherapien) ORR: 2 v. 6 v. 22% (0,0019), CR: 2 v. 0 v. 2% PFS: 1,9 v. 3,4 v. 4,8 Mo. (p=0,0009) Hess - G et al. JCO 2009

29 MCL: Temsirolimus, Rituximab Rituximab: ADCC, CDC, indirekte ERK Hemmung, Bcl-x L Expression Median 2 Vortherapien (1-9), 74 % Z.n. R CHOP, 30 % Z. n. ASCT R sens. (48) RR 63 % CR 17 %, R refrakt. (21) RR 52 %, CR 24% DOR: Ansprechen - Progression; TTP: Registrierung - Progression DOR 11 M. DOR in CR 12,5 M. OS 32,6 M. DOR 6,6 M. DOR in CR 6,6 M. OS 24,2 M. Ansell-SM et al. Lancet 2011

30 Brutons Tyrosinkinase - Inhibitor (PCI ) MCL (68), Vortherapien 2 (1-5), HyperCVAD 41 %, ASCT 10 % MIPI hoch 41 %, Bulky Disease 10 cm 13 %, Stadium IV 81 % Refraktäre Erkrankung (< PR bei letzter Therapie) 40 % Wang - M et al. ASH 2011 # 442

31 BTK Inhibitor: AE Wang - M et al. ASH 2011 # 442

32 BTK Inhibitor: Ansprechen Wang - M et al. ASH 2011 # 442

33 Fazit MCL Bei älteren Patienten R CHOP vs. R FC in der Induktionstherapie überlegen; für Rituximab in der Erhaltung nur Benefit nach R CHOP Signifikante Verbesserung der PFS durch Einsatz von hochdosiertem Cytarabin und Rituximab bei jüngeren Patienten Temsirolimus insbesondere als Kombinationspartner interessant Lenalidomid und Bortezomib weitere wirksame Substanzen beim MCL Aktuelle laufende Studie zu den genannten Substanzen an der Charité Everolimus Erhaltung nach Chemoimmuntherapie beim rezidivierten MCL In Kürze anlaufende Studien Benamustin Rituximab Temsirolimus (BERT) beim rezidivierten FL u. MCL Brutons Tyrosinkinase Inhibitor beim rezidivierten MCL

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