Kurzprotokoll. GMMG-HD4 / HOVON-65 Studie

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1 Kurzprotokoll GMMG-HD4 / HOVON-65 Studie 2.1 Titel Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie vs. Bortezomib plus Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation gefolgt von einer Bortezomib-Erhaltungstherapie. 2.2 Design Multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie. 2.3 Fallzahl Einschluss von 800 Patienten in 3 Jahren. 2.4 Studienziele und Endpunkte Studienziele Nachweis, dass die Gabe von Bortezomib als Teil einer Hochdosistherapie und als Erhaltungstherapie zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben (event-free survival, EFS: Zeit von der Registrierung bis zur Krankheitsprogression bzw. Rezidiv oder Tod unabhängig von der Todesursache) führt als die Hochdosistherapie ohne Bortezomib-Gabe gefolgt von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie. Evaluation der Gesamt-Ansprechrate sowie der Raten an komplettem und sehr gutem partiellen Ansprechen (CR, VGPR) nach Induktionstherapie und nach autologer Transplantation Evaluation der Gesamtüberlebenszeit (overall survival, OS: Zeit von der Registrierung bis zum Tod) und der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS: Zeit von der Registrierung bis zur Krankheitsprogression) Evaluation der Toxizität von Bortezomib in Kombination mit einer Induktions- und Hochdosis-Therapie und in der Erhaltungstherapie Evaluation der prognostischen Bedeutung von Risikofaktoren bezüglich der ereignisfreien Überlebenszeit (EFS), insbesondere von Beta-2-Mikroglobulin und Nachweis von Anomalien der Chromosomen 9, 11 und 13 durch Karyotypisierung und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) an Knochenmark-Plasmazellen

2 Evaluation der prognostischen Bedeutung von Genexpressionsdaten hinsichtlich der Ansprechrate der Induktionstherapie und des ereignisfreien Überlebens bei allen Patienten sowie zusätzlich der mit Bortezomib behandelten Patienten in einer separaten Analyse Endpunkte Primärer Endpunkt Ereignisfreies Überleben (event-free survival, EFS: Zeit von der Registrierung bis zum Rezidiv bzw. Krankheitsprogression oder Tod unabhängig von der Todesursache) Hinweis 1: eine Krankheitsprogression vor dem ersten Zyklus der Hochdosistherapie (also z.b. nach Induktion oder CAD- Mobilisierung) bei Patienten, die durch die Hochdosistherapie mindestens eine PR erreichen, wird nicht als Ereignis gewertet Hinweis 2: Patienten, die mit einer allogenen Stammzelltransplantation behandelt werden, werden zum Zeitpunkt derselben bezüglich des EFS zensiert Sekundäre Endpunkte Ansprechen (PR, VGPR und CR) Gesamtüberleben (Overall survival, OS; Zeit von der Registrierung bis zum Tod). Die Patienten, die nicht verstorben sind oder der Verlaufsbeobachtung verloren gehen, werden bis zum Zeitpunkt des letzten Kontakts mitberücksichtigt. Toxizität Ereignisfreies Überleben nach Hochdosistherapie (d.h. Zeit von der letzten Hochdosistherapie bis zur Krankheitsprogression bzw. Rezidiv oder Tod unabhängig von der Todesursache für Patienten, die durch die Hochdosistherapie zumindest eine PR erreicht haben) Ereignisfreies Überleben entsprechend dem primären Endpunkt, jedoch ohne Zensierung der Patienten mit allogener Stammzelltransplantation. 2.5 Patientenkollektiv Einschlusskriterien Alle folgenden Punkte müssen zutreffen: Patienten mit MM im Stadium II oder III nach Salmon und Durie [i] Alter mindestens 18 und höchstens 65 Jahre bei Randomisation

3 WHO-Performance-Status 0 bis 3 (Status 3 ist nur dann zulässig, falls dieser auf das MM selbst zurückzuführen ist) Bei Frauen vor der Menopause: negativer Schwangerschaftstest bei Studieneinschluss Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten Ausschlusskriterien Keiner der folgenden Punkte darf zutreffen: Bekannte Unverträglichkeit gegen Thalidomid, Bortezomib (und dessen Bestandteil Bor) oder eine andere, in der Studie zu verwendende Substanz Systemische AL-Amyloidose mit Organmanifestation (außer AL-Amyloidose der Haut und/oder des Knochenmarks) Asekretorisches MM Vorausgegangene Chemotherapie oder Bestrahlung; Ausnahmen: (1.) Vorbehandlung mit max. 2 Zyklen Melphalan/Prednison; (2.) Lokale Radiotherapie bei lokaler Myelom-Progression Klinisch manifeste Herzinsuffizienz (>NYHA II, New York Heart Association), in der Echokardiographie linksventrikuläre Auswurffraktion < 40% Lebererkrankungen mit Erhöhung des Bilirubins auf 1,8 mg/dl oder höher oder Erhöhung der Transaminasen über das 2,5fache der Norm (außer falls die Erhöhung durch das Multiple Myelom selbst bedingt ist) Bekannte HIV-Infektion Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion Maligne Erkrankung mit Krankheitsaktivität in den letzten 5 Jahren (Ausnahme: Basalzellkarzinom und Zervixkarzinom Stadium 0) Fehlende Kontrazeption (alle Männer, alle prä-menopausalen Frauen), bei Frauen: Schwangerschaft und Stillzeit Klinisch manifeste Polyneuropathie (CTC-Grad 2 oder höher) Fehlende Einwilligung des Patienten für die Entnahme von Knochenmark-Aspirat bei Studieneinschluss zur Durchführung von DNA-Microarray-Analysen 2.6 Behandlungsplan Das Flussdiagramm auf Seite 14 gibt einen Überblick über den Ablauf der Behandlung im Rahmen der Studie. Der Patient hat nach eingehender Aufklärung einer Behandlung mittels Hochdosis- und Erhaltungstherapie schriftlich zuzustimmen.

4 Die Registrierung der Patienten erfolgt vor Beginn der Induktionstherapie per Fax- Anfrage zentral im GMMG-Studiensekretariat der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg unter Identifikation des Patienten mittels Initialen (erst Vorname, dann Nachname) und Geburtsdatum unter Fax Sollte die Registrierung der Patienten auf diesem Weg nicht möglich sein, so ist die Aufnahme der Patienten in die Studie durch die Studienärzte der Medizinischen Klinik V der Universität Heidelberg gewährleistet (Tel oder -8008) Induktionstherapie Alle Studienpatienten erhalten 3 Zyklen einer Induktionschemotherapie. Patienten im Arm A der Studie werden mit 3 Zyklen nach dem VAD-Schema behandelt. Patienten im Arm B der Studie erhalten 3 Zyklen nach dem AD-Schema (kein Vincristin aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Polyneuropathie in Kombination mit Bortezomib) sowie Bortezomib ab dem ersten Tag des ersten AD-Zyklus. Bortezomib wird in jedem AD-Zyklus in einer Dosis von 1.3 mg/m 2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8, und 11) gegeben, gefolgt von einer 14-tägigen Therapiepause. Das Ansprechen auf die Behandlung wird nach dem dritten Zyklus VAD/PAD nach den EBMT-Kriterien evaluiert (siehe Abschnitt 3.6.2). Hinweis: eine Krankheitsprogression nach der Induktionstherapie ist kein Ausschlusskriterium! Die Behandlung soll auch dann mit der Mobilisierungschemotherapie und Stammzellsammlung fortgeführt werden, falls alle Voraussetzungen hierfür erfüllt sind Mobilisierung und Stammzellsammlung Vier bis sechs Wochen nach dem Beginn des dritten Zyklus VAD bzw. PAD erfolgt die Stammzell-Mobilisierung nach dem CAD-Regime sowie G-CSF Applikation (Neupogen oder Granocyte ). Es wird angestrebt, drei Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 10 6 CD34 + -Zellen/kg KG zu sammeln. Gelingt dies nach der Mobilisierung mit CAD nicht, so soll ein erneuter Versuch einer Stammzellsammlung nach der Gabe von 4 g/m² Cyclophosphamid und G-CSF (Neupogen oder Granocyte ) erfolgen. Nach der Stammzellsammlung wird das Ansprechen auf die Behandlung nach den EBMT-Kriterien evaluiert (siehe Abschnitt 3.6.2) Hochdosistherapie und PBSCT Drei bis fünf Wochen nach der PBSC-Sammlung erfolgt die erste Hochdosistherapie mit 200 mg/m 2 Melphalan (Gabe von 2 Dosen à 100 mg/m 2 an 2 Tagen) und PBSC- Transplantation. Es wird empfohlen, bei Patienten, die mindestens zwei

5 Transplantate mit jeweils mindestens 2,5 x 10 6 CD34 + -Zellen/kg KG gesammelt haben, im Abstand von zwei bis drei Monaten einen zweiten Zyklus einer Hochdosistherapie mit 200 mg/m 2 Melphalan und PBSC-Transplantation durchzuführen. Jedes Zentrum hat die Option, sich für die Tandem- oder einfache Hochdosistherapie zu entscheiden, wobei eine Festlegung bei Registrierung des Zentrums erfolgt, und alle Studienpatienten des Zentrums entsprechend dieser Entscheidung behandelt werden müssen Erhaltungstherapie mit Thalidomid (Arm A) vs. Bortezomib (Arm B) Patienten, die in den Arm A der Studie randomisiert wurden, erhalten nach Ende des letzten Zyklus der Hochdosistherapie eine Erhaltungstherapie mit Thalidomid (50 mg pro Tag), beginnend vier Wochen nach der Hochdosistherapie. Patienten, die in den Arm B der Studie randomisiert wurden, erhalten eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m 2 /2 Wochen, beginnend vier Wochen nach dem letzten Zyklus der Hochdosistherapie. Die Neutrophilenzahl muss vor Beginn der Bortezomib-Erhaltungstherapie über 0,5/nl liegen. Thalidomid (Arm A) bzw. Bortezomib (Arm B) sollen jeweils für einen Zeitraum von 2 Jahren oder bis zur Krankheitsprogression bzw. zum Rezidiv eingenommen bzw. infundiert werden. Bei Patienten, die 6 Monate nach Beginn der Erhaltungstherapie nicht mindestens eine MR erreicht haben, wird die Thalidomid- (Arm A) bzw. Bortezomib- (Arm B)-Therapie beendet. Falls die Thalidomid- bzw. Bortezomib- Behandlung nach der Melphalan-Hochdosistherapie für mehr als 6 Wochen unterbrochen wird, ist dies als Beendigung der jeweiligen Erhaltungstherapie anzusehen, und der Patient verlässt das Protokoll Supportive Therapie Alle Patienten sollen ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung in vierwöchentlichen Abständen ein Bisphosphonat erhalten. Es wird Zoledronat 4mg (Zometa ) empfohlen (in Ausnahmefällen ist Ibandronat (Bondronat ) in einer Dosierung von 6 mg/4 Wochen möglich). Patienten mit schwerer sekundärer Immundefizienz (polyklonales IgG unter 6 g/l) und Infektionen können mit polyvalenten Immunglobulinen substituiert werden.

6 2.6.6 Nonmyeloablative allogene Stammzelltransplantation bei Hochrisikopatienten Bei Hochrisiko-Patienten (intermediär-ungünstige und ungünstige Prognosegruppe gemäß FISH oder Beta-2-Mikroglobulin über 3 mg/l), für die ein HLA-identischer Geschwister-Spender vorhanden ist, soll optional nach der ersten Hochdosistherapie und PBSCT eine allogene Stammzelltransplantation nach nonmyeloablativer Konditionierung durchgeführt werden. Nach nonmyeloablativer allogener Stammzelltransplantation wird keine Erhaltungstherapie (mit Thalidomid oder Bortezomib) vorgeschrieben Therapie bei Progression oder Rezidiv Die Therapie bei Krankheitsprogression oder Rezidiv nach Hochdosis-Melphalan bzw. unter der Erhaltungstherapie mit Thalidomid oder Bortezomib erfolgt außerhalb des Studienprotokolls (Dokumentationsbogen Nr. 11 bitte bei Ende der Studienbehandlung ausfüllen). Es sei darauf hingewiesen, dass das Follow-Up im Rahmen der GMMG-HD 4-Studie fortgeführt werden muss (Dokumentationsbögen Nr. 10 und 12). i Durie BGM, Salmon SE (1975) A clinical staging system for multiple myeloma: correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 36: