Strategien der Hoffnung zum Langzeitüberleben beim metastasierten Brustkrebs

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1 Strategien der Hoffnung zum Langzeitüberleben beim metastasierten Brustkrebs Prof. Dr. Siegfried Seeber Ambulanz und Tagesklinik Huyssen-Stiftung ATZ Essen-Mitte

2 2 Mammakarzinom die Ausgangssituation 2011 Ca 60 70% definitive Heilungsquote bei optimaler Erstbehandlung 30 40% metastatische Rückfälle

3 Wiederaufleben von Brustkrebs und Metastasen wirklich ein Todesurteil?

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5 Mammakarzinom: Die sogenannte begrenzte ( oligotope ) Metastasierung 5

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7 Konsequente neue Nachsorge als Instrument zur vermehrten Erkennung begrenzter Metastasierung 7

8 Problematische Hypothesen einer symptomorientierten Nachsorge wenn die Patientin die Metastasierung fühlt, ist es immer noch rechtzeitig für ein optimales Therapieergebnis es ist hinsichtlich der psychischen Gesamtbelastung vorteilhaft, wenn die Patientin eine ohnehin schlecht bahandelbare Metastasierungssituation spät erfährt eine durch Symptome erkannte Spätmetastasierung gewährt gegenüber einer frühdiagnostizierten Metastasierung eine weitgehend identische Überlebenschance FasCD2-

9 Früherkennung des mono- oder oligotopen metastatischen Rückfalls bei junger Patientin Pat. K.K., 33J, ED 11/ Multifokal links, supraclavikuläre Met. li., pt2,pnx,pm1(lym),g3,r1,er+,pr+,her3+ Segmentresektion li R1, LK-Exstirp.li 2xEC, PD Lk, Navelbin-FU24hFA, PR Lk Sekundäre Ablatio + Axilladiss. Taxol-Herceptin, Radiotherapie involv.lk Zoladex, Arimidex, 8/02-5/04 tumorfrei, enge Nachsorge, voll arbeitsfähig

10 10 Fortsetzung Pat. K.K., 33J 7-04: In enger Nachsorge alle 2-3 Monate bei völliger Beschwerdefreiheit CEA-Anstieg 4ng/ ml, Sono und CT Abd.o.B., Skelettscan: Solitärmetastase BWK 6 Jetzt: Vinorelbin/Trastuzumab Exemestan statt Anastrazol LH-RH mtl. weiter Aminobisphosphonat Strahlentherapie BWK6

11 FasCD2- Knochenscan Pat. K.K., 7/04

12 Patientin K.K. geb Ab 08/2004 weitere Nachsorge 3-monatig bei normalisiertem Marker nach Strahlentherapie, anhaltend Herceptin Seit März 2009 ganz diskreter Anstieg des Tumormarkers CEA auf über 4 ng/ml: Zunahme des Befalls am bereits vor Jahren bestrahlten Brustwirbelkörpers, ansonsten unter andauernder Herceptin-Behandlung metastasenfrei ( PET-CT ) September 2009: operative Entfernung des Wirbels ohne Komplikation, CEA inzwischen unter 0.5 September 2010 CEA unter 0.5, beschwerdefrei - endlich wieder seit längerem tumorfrei - FasCD2-

13 13 Langzeitüberleben bei unheilbarer Metastasierung des Mammakarzinoms Kasuistik oder Statistik?

14 Metastasiertes Mammakarzinom Beispiel: Geringe Risikokonstellation 14 Ossäre Filiae Keine akute vitale Bedrohung ER u./o. PR + Kein viszeraler Organbefall KFI > 24 Monate

15 Metastasiertes Mammakarzinom Beispiel: Hohe Risikokonstellation 15 Viszerale Filiae Rascher Progress Klinische Beschwerden KFI < 24 Monate Vitale Bedrohung HR -

16 Metastasiertes Mammakarzinom: Determinanten für die Medikamentenwahl beim Therapieeinstieg Hormonrezeptoren Her-2-Expression Art, Dosierung und Zeitdauer neoadjuvanter und adjuvanter Behandlungen Dauer des therapiefreien Intervalls Allgemeinzustand der Patientin Hämatologische Situation ( Vorbestrahlung? Knochenmarkbeteiligung? ) Prätherapeutische Organschäden Einstellung der Patientin zur Alopezieproblematik Dynamik der Krankheitsprogression ( Ki67, LDH ) Krankheitsbezogene Symptomatik Oligometastatische Situation, beginnende oder weit fortgeschrittene Metastasierung 16

17 17 Metastasiertes Mammakarzinom Kombination oder Monotherapie?

18 Metastasiertes Mammakarzinom (first line) Kombination Taxane / Anthrazykline oder Sequenz? Doxorubicin + Paclitaxel Doxorubicin Paclitaxel 18 RR (%) TTP(mts) 8,0 5,9 PD 6,2 (p<0.05) Doxorubicin Paclitaxel OS (mts) 22,4 20,1 22,2 p=n.s. Sledge, ASCO 1997

19 Metastasiertes Mammakarzinom: eingreifende Erstbehandlung bei Risikometastasierung und dynamischer Progression 19 AC, EC, FAC, FEC, TAC oder DocetaxelCarboplatin +/- Herceptin +/Avastin

20 20 Metastasiertes Mammakarzinom: Möglichkeiten eines sanften Therapiebeginns auch bei bei HR- Navelbin oral plus Xeloda Navelbin iv plus infusionales 5FU plus FS CMP Caelyx Gemcitabin/Carboplatin Metronomische Therapie

21 Metastasiertes Mammakarzinom: Individuelle Therapie jenseits der zweiten Linie 21 Wöchentliches Taxan-Programm in Abhängigkeit von Vorbehandlung Gemcitabin/Cisplatin Gemcitabin/Oxaliplatin GEMOX- CMP, Caelyx, Myocet, Navelbin- Kombinationen, Halaven Mitomycin +/-Xeloda Nach Herceptin: Lapatinib plus Herceptin Metronomische Therapie LITT, HAI, TACE, SIRT

22 22 Die notwendige Flexibilität des Therapeuten kontrollierte on label Therapie kontrollierter off label use kontrollierte Therapiepause Behandlung am Ort der Not

23 23 Exemplarische Therapiesequenzen beim primär hormonsensiblen Mammakarzinom HT1->HT2->HT3->CH1->CH2->CH3->CH4 CH1->CH2->CH3->HT1->HT2->HT3->CH4 CH1->HT1->HT2->HT3->CH2->CH3->CH4 CH1->HT1->CH2->HT2->CH3->HT3->CH4

24 5 Kasuistik vor Herceptin, Avastin u.a. Pat.: A.B., 36 Jahre, hepatisch und ossär metastasiertes Mammakarzinom Tumormarkerverlauf (CA 15-3 in U/ml) /95 8/99 ED, OP, EC + Hochdosischemoth. Anschl. Tamoxifen/ Goserelin 8/99-7/00 Leberherde Docetaxel/ Epirubicin Anschl. Anastrozol 7-9/00 Thermoablation, Anschl. MPA 9/00-5/01 5-FU/FA +Vinorelbine Anschl. Exemestan 5-10/ /01-10/02 10/02-4/03 Leberperfusion Docetaxel, Anschl. Letrozol Cisplatin 04/03 Gemcitabine

25 Leberarterieninfusion bei Mamma-CA 2

26 Patientin R.,C., 40J recidiv.hirnmetastasierung nach Bestrahlung, Therapie mit Irinotecan-Cisplatin

27 Metastasized Breast Cancer Longterm survival following sequential therapies n=196, West German Cancer Center Essen no targeted Gesamtgruppe Initial in Tumorklinik behandelt FasCD2-

28 Longterm survival with metastasized breast cancer at West German Cancer Center( N=196, ) bis 12 Monate bis 24 Monate bis 36 Monate bis 48 Monate bis 60 Monate> 60 Monate Fallzahl gesamt Fallzahl HR-neg Fallzahl HR-pos. FasCD2-

29 29 Mammakarzinom Integration von Neusubstanzen in

30 Progression der angiogenen Aktivität bei menschlichen Tumoren Brustkrebs Tumorwachstum VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF PD-ECGF VEGF = vascular endothelial growth factor; bfgf = basic fibroblast growth factor TGFβ-1 = transforming growth factor beta-1 PlGF = placental growth factor PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor Adaptiert nach Relf M, et al. Cancer Res 1997;57:963 9 VEGF bfgf TGFβ-1 PlGF PD-ECGF Pleiotrophin

31 Phase III MBC Studie bei first-line Avastin und Paclitaxel: Progressionsfreies Überleben Anteil progressionsfreies Überleben(%) Avastin + Paclitaxel (n=368) Paclitaxel (n=354) HR=0.480; p< Progressionfreies Überleben (Monate) Miller KD, F. Hoffmann-La Roche, Data on file

32 First-line Avastin in combination with Xeloda significantly increases ORR* ORR* (%) % 35.4% 10 0 Placebo + Xeloda Avastin + Xeloda *Patients with measurable disease at baseline p= Robert et al 2009

33 Noch nicht zugelassene Neusubstanzen gibt es Hoffnung wenn man sich noch eine Zeit lang mit den bisherigen Möglichkeiten behelfen kann? Was ist die Perspektive von jetzigem Zeitgewinn?

34 Promising new therapeutic agents in HER2 positive MBC 1.Pertuzumab First HER2 dimerisation inhibitor Demonstrated robust clinical efficacy and tolerability in combination with Herceptin 2. T-DM1 First anti-her2-adc Designed to provide targeted intracellular delivery of cytotoxic to HER2-positive cells Demonstrated robust clinical efficacy and tolerability (mono) 3. Neratinib Oraler Pan erbb-rezeptor-tki Demonstrated promising clinical activity in PhaseI/II trials Clinical trials of all three agents are ongoing Modifiziert nach Baselga, ASCO 2009

35 Die Neuheit aus 2009: PARP-Inhibitoren für den dreifach negativen Tumor ( ER-, PR-, HER2- )

36 Egorin, ASCO 2009 Breast Cancer Poly- ADP-Ribose- Polymerase

37 ASCO 2009 Phase II in BRCA1/2-deficient MBC Olaparib (AZD2281; KU ) 400 mg 2 x tgl. p.o., Median 4. line N=24/54 evaluable for RECIST ORR 41% (11/24) Tox: Fatigue, nausea, anemia Tutt, ASCO 2009, # CRA501

38 Tutt, ASCO 2009, # CRA501

39 Medikamentöse Neuigkeiten aus 2010

40 An Update on Breast Cancer clinicaloptions.com/oncology EMBRACE: Randomized, Open-Label Phase III Trial (Primary Endpoint OS) Randomized 2:1; stratified by geographic region, previous capecitabine treatment, HER2/neu status Patients with heavily pretreated locally recurrent or metastatic breast cancer (N = 762) 96% of patients in TPC arm received chemotherapy Twelves C, et al. ASCO Abstract CRA1004. Eribulin Mesylate 1.4 mg/m min IV on Days 1, 8 q3w (n = 508) Treatment of Physician s Choice (TPC) Any monotherapy approved for cancer treatment (chemotherapeutic, hormonal, or biological),* or supportive care only (n = 254) *FDA approved for the treatment of cancer. Palliative treatment or radiotherapy according to local practice.

41 An Update on Breast Cancer clinicaloptions.com/oncology EMBRACE: Conclusions Single-agent therapy with novel microtubule inhibitor eribulin mesylate associated with a significant improvement in OS compared with physician s choice of therapy in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer pretreated with an anthracycline and a taxane Median OS improved by 2.5 mos Improvements in PFS and ORR Eribulin associated with higher incidence of grade 3/4 hematologic toxicity, peripheral neuropathy Twelves C, et al. ASCO Abstract CRA1004.

42 An Update on Breast Cancer clinicaloptions.com/oncology Pooled Efficacy Analysis of Bevacizumab + Chemotherapy vs Chemotherapy Alone Outcome Chemotherapy + Bevacizumab Chemotherapy Alone (n = 1008) (n = 1439) Median PFS, mos HR (95% CI) 0.64 ( ) ORR,* % Median OS, mos HR (95% CI) 0.97 ( ) 1-yr OS, % *Assessed in patients with measurable disease at baseline: n = 1105 for chemotherapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone. O Shaughnessy J, et al. ASCO Abstract 1005.

43 Neue Erkenntnisse in 2011 Wirkung von Eribulin beim stark vorbehandelten metastasierten Brustkrebs bestätigt und inzwischen zugelassen ( Halaven ) Phase III Studie mit PARP-Inhibitor Iniparib negativ beim triple-negative Mammakarzinom m-tor-inhibitor Everolimus verbessert die Wirkung antihormoneller Behandlung mit Exemestan ( Aromasin ) nach Versagen von Letrozol oder Anastrazol

44 44 Neue Erkenntnisse in 2011 ( 2 ) Platinverbindungen besitzen gute Wirksamkeit beim triple negative Brustkrebs Bevacizumab ( Avastin ) führt zu besonderer Wirkungsverstärkung beim triple negative Brustkrebs ( neoadjuvant bis 60 % pcr ) Anthracycline sind bei HER-Positivität besonders wirksam wegen der Kardiotoxizität empfiehlt sich hier der Einsatz von nichtpegyliertem liposomalem Doxorubicin ( z.b. Myocet )

45 Patientin U.K multifokale Lebermetastasierung: Chemotherapie-Erhaltungschemotherapie, Hormontherapie Sommer Jahre nach Auftreten inoperabler Lebermetastasierung in anhaltender Vollremission

46 Zusammenfassung 46 Bei inkurabler Situation heutiges Hauptziel: Chronifizierung der Erkrankung zu lebenswerten Bedingungen unter Einschluss aller wirksamen Medikamente und aller möglichen Lokalmassnahmen, aber jeweils engfristig kontrollierte Behandlungen kein Schema Langzeitüberleben kann durch zahlreiche Folgetherapien beeinflußt werden. Es ist unverständlich, daß in vielen Studien einzelnen Medikamenten oder Kombinationen Überlebenszeiten zugeordnet werden. Der Begriff der palliativen Therapie muß neu überdacht werden. Konsequente Nachsorge zur Frühdiagnose einer Metastasierung verbessert die Langzeitchancen und ermöglicht im Einzelfall die Chance der Heilung