Metastasiertes Mammakarzinom Volkmar Müller

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1 Metastasiertes Mammakarzinom Volkmar Müller

2 Metastasiertes Mammakarzinom 2016: Was beschäftigt uns? Metastasiertes Mammakarzinom nicht heilbar Für einen Teil der Patientinnen eine chronische Erkrankung mit langer Remission und guter Lebensqualität Aber auch einige Patientinnen, denen wir nur sehr schlecht helfen können Eine Fülle neuer Substanzen in der Entwicklung

3 Meine (subjektive) Auswahl HER2 positiv Hirnmetastasen Immuntherapie Was es sonst noch gab

4 HER2 postives Mammakarzinom wir lernen dazu

5 HER2 zielgerichtete Therapie: Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven Geht es besser als Trastuzumab alleine? Was tun bei Progression unter Trastuzumab? Wie umgehen mit ZNS Metastasen?

6 Pertuzumab: Weitere Option bei HER2 positiven Patientinnen Andere Bindungsstelle als Trastuzumab Fähigkeit, HER2 Heterodimerbildung zu verhindern

7 Studie Cleopatra: Hinzunahme von Pertuzumab zu Trastuzumab / Taxan PD Patients with HER2 positive MBC centrally confirmed (N = 808) 1:1 n=406 Placebo + trastuzumab Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab PD n=402 Docetaxel* 6 cycles recommended Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 15,6 Monate auf 56,5 Monate durch Hinzunahme Pertuzumab

8 Erstlinientherapie beim HER2 pos. metastasierten Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Oxford / AGO LoE / GR Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 1b A ++ Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 2b B + T-DM 1 (Rückfall innerhalb von 6 Monaten und nach Taxan und Trastuzumab 2b B + 1 st line Chemotherapie* + Trastuzumab 1b B + Trastuzumab mono 2b B +/- Taxan + Lapatinib 1b a B - Taxanes + trastuzumab + everolimus 1b a B - Trastuzumab + Aromatase Inhibitoren (ER+) 2b B +/-** Lapatinib + Aromatase Inhibitoren (ER+) 2b B +/-** *Taxane; Vinorelbine; Paclitaxel/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel **siehe Kapitel Endokrin +/- targeted

9 Effect of docetaxel duration on clinical outcomes: Results from the phase III trial CLEOPATRA Miles D, Fung A, Yoo B, Knott A, Heeson S, Portera C, Swain S. P Frage: Ist eine längere Chemotherapie zusammen mit den Antikörpern besser?

10 Fazit Analyse Therapiedauer Cleopatra Mehr als 6 Zyklen Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab führen zu keinem eindeutigen Vorteil

11 HER2 zielgerichtete Therapie: Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven Geht es besser als Trastuzumab alleine? Was tun bei Progression unter Trastuzumab? Wie umgehen mit ZNS Metastasen?

12 T-DM1 transportiert ein Zytostatikum in die Tumorzelle T-DM1 bindet an HER2 T-DM1 wird in die Zelle aufgenommen Hoch wirksames, Zytostatikum (DM1) wird in Tumorzelle freigesetzt

13 2 nd line Therapie bei HER2 pos. mbc (nach Vorbehandlung mit Trastuzumab) AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Oxford / AGO LoE / GR T-DM 1 1b A ++ TBP: 2 nd line Chemotherapie + Trastuzumab 2b D + Capecitabine + Lapatinib 1b B + Trastuzumab + Lapatinib (HR neg. tumor) 2b B + Taxane + Trastuzumab + Pertuzumab 5 D + Jede andere 2 nd line Chemotherapie* + Trastuzumab + Pertuzumab 5 D +/- Trastuzumab + Aromatase-Inhibitor (ER+) 3b B + Lapatinib + Aromatase-Inhibitor (ER+) 3b B + *e.g. Vinorelbine; Taxane/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel (Toxizität!)

14 T-DM 1 Zulassungsstudie EMILIA 62

15 EMILIA Studiendesign HER2-positive LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic treatment or within 6 months of adjuvant treatment 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 PO bid, days 1 14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day PO qd PD PD 63

16 Trastuzumab emtansine improves overall survival versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer: Final results from the phase 3 EMILIA study Diéras V, Miles D, Verma S, Pegram M, Welslau M, Baselga J, Krop I, Blackwell K, Kang B, Xu J, Green M, Gianni L P

17 Verlängerung des Gesamtüberlebens von 24,6 auf 29,9 Monate

18 Further Line Therapie bei HER2 pos. metastasiertem Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Vorbehandlung mit Trastuzumab Oxford / AGO LoE / GR T-DM 1 1b A ++ Capecitabine + Lapatinib 1b B + Trastuzumab + Lapatinib (HR neg. Pat.) 2b B + Chemotherapie + Trastuzumab + ( treatment beyond progression ) 2b B + Trastuzumab + Pertuzumab 2b B + Vinorelbine + Trastuzumab + Everolimus 1b B +/- Daten nach Vorbehandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab und für TBP mit Pertuzumab sind bislang nicht verfügbar. Experimentelle Anti-HER2-Regime 5 D + Für Patienten nach Trastuzumab und Pertuzumab Vorbehandlung, Therapie gemäß obenstehender Empfehlungen 5 D

19 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 Trastuzumab emtansine (T-DM1) improves overall survival versus treatment of physician s choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer: final overall survival results from the phase 3 TH3RESA study Hans Wildiers, 1 Sung-Bae Kim, 2 Antonio Gonzalez Martin, 3 Patricia M. LoRusso, 4 Jean-Marc Ferrero, 5 Tanja Badovinac-Crnjevic, 6 Ron Yu, 7 Melanie Smitt, 7 Ian E. Krop 8 1 University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; 2 Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea; 3 MD Anderson Cancer Center, Madrid, Spain; 4 Yale Cancer Center, Yale University Medical Center, New Haven, CT, USA; 5 Department of Medical Oncology, Centre Antoine Lacassagne, Nice, France; 6 F. Hoffmann-La Roche, Ltd, Basel, Switzerland; 7 Genentech, Inc, South San Francisco, CA, USA; 8 Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers. Contact him at hans.wildiers@uzleuven.be for permission to reprint and/or distribute.

20 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 TH3RESA Study Schema HER2-positive (central) advanced BC (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) PD T-DM1 a (optional crossover) Über 60% mehr als 3 Vortherapieschritte a First patient in: Sept, Study amended: Sept, 2012 following EMILIA 2nd interim OS results to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD. This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers. Contact him at hans.wildiers@uzleuven.be for permission to reprint and/or distribute.

21 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 TH3RESA Study Schema HER2-positive (central) advanced BC (N=600) 2 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD 2 prior HER2-directed therapies for advanced BC Prior treatment with trastuzumab, lapatinib, and a taxane 1 Treatment of physician s choice (TPC) PD T-DM1 a (optional crossover) a First patient in: Sept, Study amended: Sept, 2012 following EMILIA 2nd interim OS results to allow patients in the TPC arm to receive T-DM1 after documented PD. This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers. Contact him at hans.wildiers@uzleuven.be for permission to reprint and/or distribute.

22 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015 Final OS Analysis Proportion surviving TPC (n=198) T-DM1 (n=404) Median (months) Stratified HR=0.68 (95% CI: ) P= (Prespecified crossing boundary: HR<0.748; P<0.012) Time (months) Verlängerung des Gesamtüberlebens von 15,8 auf 22,7 No. at risk TPC T-DM Monate This presentation is the intellectual property of Hans Wildiers. Contact him at hans.wildiers@uzleuven.be for permission to reprint and/or distribute.

23 Fazit HER2 postives Mammakarzinome Längere Chemotherapie (mehr als 6 Zyklen) in Kombination Trastuzumab und Pertuzumab offenbar ohne großen Vorteil (Cleopatra) Bestätigung Überlebensvorteil T DM1 ohne Vortherapie mit Lapatinib (Emilia) Auch Überlebensvorteil T DM1 bei stark vorbehandelten Patientinnen (TH3RESA)

24 Zerebrale Metastasierung Ein klinisches Problem mit vielen offenen Fragen

25 Hintergrund Großer Fortschritt in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms Steigende Inzidenz zerebraler Metastasierung (>30%) Mangel an klinischen Daten und Tumorgewebe im Kontext moderner Therapieansätze Biologie des ZNS Tropismus und optimale Behandlungsstrategien unklar

26 ZNS-Metastasen beim Mammakarzinom Inzidenz AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Das Mammakarzinom ist zweithäufigste Ursache von ZNS-Metastasen In Autopsie-Kollektiven: Parenchymale ZNS Metastasen: ~30-40 % Leptomeningeale ZNS-Metastasen: 5-16 % Stetig steigende Inzidenz (10 % 40 % ) Anstieg der Inzidenz verursacht durch: Effektivere Behandlungsoptionen der extrazerebralen Metastasen Vermehrter Einsatz der MR-Diagnostik Datenlage für Behandlung von ZNS-Metastasen des Mammakarzinoms ist unbefriedigend, da Studien meist nicht Mammakarzinom-spezifisch. Teilnahme an der deutschen Registerstudie zu ZNS-Metastasen Mammakarzinom empfohlen.

27 Brain Metastases in Breast Cancer Network Germany (BMBC, GBG 79): Multicentric, retro and prospective collection of patient data and biomaterial from breast cancer patients with brain metastases 1

28 San Antonio Dezember 2015

29 Brain Metastases in Breast Cancer Network Germany San Antonio Dezember Zentren registriert, rund 60 mit Ethikvotum 1004 mit komplettem Dataset, rund 1200 Patientinnen angelegt TMA Aufbau startet: Rücksendung der Blöcke garantiert

30 Brain Metastases in Breast Cancer Network Germany Ergebnisse 47% der Patientinnen HER2 positiv, 22% triple negativ und 31% luminale Primärtumoren 35,2 % Überleben nach einem Jahr Medianes Überleben aller Patientinnen 7,1 Monate HER2 positive hatten längstes Überleben mit 12,3 Monaten verglichen mit 5,7 Monaten bei luminalen und 4 Monaten bei triple negativen HER2 positive Patientinnen, die eine HER2 gerichtete Therapie nach Diagnose der Hirnmetastasen erhalten leben länger

31 Schritte zu Ihrer Teilnahme an der Studie: 1. Einreichung der Vertraulichkeitserklärung ( g_okt_2013.pdf.) per Fax an die GBG: Sie erhalten ein Password für die studienbezogenen Unterlagen. 3. Es erfolgt eine berufsrechtliche Beratung des Arztes nach 15 der Berufsordnung für Arzte, da es sich nicht um eine AMG Studie handelt. Die Ethik Kommissionen der LAK Bayern und der AK Berlin haben eine generelle Zustimmung erteilt. 4. Freischaltung zur online Datenerfassung Ihrer Patienten Kontakt: Dr. Julia Kaiser: Prof. Dr. Volkmar Müller: PD Dr. Isabell Witzel:

32 Immuntherapie

33 Unterdrückung der Immunantwort durch Tumorzellen T Zelle Einige Karzinome verstecken sich vor dem Immunsystem Hemmung Aktivierung Viele Tumore erhöhen PD L1, um Elilinierung durch T Zellen zu verhindern PD L1 (Ligand) CD8 T cell receptor HLA Tumorzelle

34 Unterdrückung der Immunantwort durch Tumorzellen T Zelle Blockade PD1 Bindung stellt T Zell Aktivität wieder her Hemmung Aktivierung Blockade von PD L1 greift den Tumor an und hat relative geringe Effekte auf das Gleichgewicht des Immunsystemsystems PD 1 (Rezeptor) PD L1 (Ligand) CD8 T cell receptor HLA Tumorzelle

35 PD1 Antikörper T Zelle Hemmung Aktivierung PD 1 (Rezeptor) CD8 T cell receptor HLA Tumorzelle

36 Nada R et al.; SABCS 2014 # S1 09 San Antonio 2014

37 Triple nagativ: Therapieansprechen langsam eintretend und teilweise lange anhaltend Nada R et al.; SABCS 2014 # S1 09

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40 Neue Immun bedingte Nebenwirkungen Gastrointestinal, Leber, endokrin (SD, Hypophyse...), Haut, selten Pankreatitis, Uveitis, PNP Können sich durch relativ unspezifische Symptome bemerkbar machen Hypophyseninsuffizienz Hypothyreose

41 Fazit: Immunmodulation als neuer Therapieansatz Neue Therapieansätze mit Zeichen der Wirksamkeit Hoffnung auf Fortschritt insbesondere beim triplenegativen Mammakarzinom Mehrere offene Studien in Deutschland Noch viele offene Fragen

42 Was es sonst noch gab

43 Prognosefaktoren Metastasiertes Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Faktor LoE 2009 CTS AGO Zirkulierende Tumorzellen (CTC im Blut, Cell Search ) Prognose I B a + Frühes Therapieansprechen (3 Wo.) I B + Therapieentscheidungen basiert auf CTC-Anzahl oder CTC-Phänotypen I A -* * Studienteilnahme empfohlen

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46 San Antonio Breast Cancer Symposium December 8 12, 2015 Metastatic breast cancer the year in review Sibylle Loibl MD, PhD German Breast Group Sana Klinikum Offenbach For permission or reprint and/or distribute please contact sibylle.loibl@gbg.de

47 Summary San Antonio Breast Cancer Symposium December 8 12, 2015 Endokrine Therpapie Fulvestrant Monotherapie 500mg sehr wirksam CDK4/6 Inhibition plus ET: Welche Therapielinie und welche Patientin? PIK3 Inhibition noch keine Option aktuelle Studien mit Selektion nach PI3Kinase Mutation laufen TNBC Platin Monotherapie als gute Option bei gbrca mutant mbc Enzalutamide (Antiandroogen) wirksam in Gruppe die mit AR gene array selektioniert werden Checkpointinhibition muss noch weiter untersucht werden HER2+ Therapie first line: CTX + Trastuzmab/Pertuzumab und 2nd line: T DM1 Über alle Subgruppen Bestrahlung von Hirnmetastasen weniger ist mehr Behandlung mit Zoledronat weniger ist möglich For permission or reprint and/or distribute please contact sibylle.loibl@gbg.de

48 Meine Take Home Messages HER2 positiv: Deutliche Verlängerung der Überlebenszeiten durch neue Therapieoptionen Hirnmetastasen: Zunehmendes Problem, Forschung nötig Immuntherapie: Neuer Therapieansatz, Studien laufen Was es sonst noch gab: Deutschland war wieder einmal gut vertreten

49 Vielen Dank