Therapie des HER2 positiven metastasierten Mammakarzinoms

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1 Therapie des HER2 positiven metastasierten Mammakarzinoms DGHO Stuttgart Jens Huober Univ.-Frauenklinik Ulm Integratives Tumorzentrum des Universitätsklinikums und der Medizinischen Fakultät Comprehensive Cancer Center Ulm

2 HRG (NRG1) Die EGFR/ HER Familie Liganden bindende Domäne Transmembranärer Anteil Tyrosin kinase Domäne erb-b1 EGFR HER1 neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4

3 Aktivierung der Signalwege durch Homo- und Heterodimerisierung Homodimere Heterodimere HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signalaktivität

4 Paul Ehrlich Royal Society, London, 1900 "I refer here to the production of "Antikörper" against cells of the higher animal organization, e.g. ciliated epithelium, spermatozoa, kidney cells and leucocytes. These "Antikörper" are also of a complex nature. They obey the already described law of elective absorption, and their origin is in keeping with the side-chain theory. It is to be hoped that such immunizations as these, which are of great theoretical interest, may also come to be available for therapeutic application. The idea has already been mooted by v. Dungern, of attacking epithelial new formations, particularly carcinoma, by means of specific "anti-epithelial" sera,... But even if in the immediate future no great practical success is attained, we must remember that we are only at the very beginning of a rational investigation of properties of cells which hitherto have been far too lightly regarded"

5 Chemotherapie +/- Trastuzumab in der First-line Therapie (HER2 pos) Tra + CT (n = 235) CT (n = 234) OR (%) TTP (Mo) 7,4 4,5 OS 25,1* 20,3 Slamon DJ,et al. NEJM 2001:344: *OS Benefit auch bei cross over in 2nd line

6 First-line Studien Trastuzumab Nr Prior adjuvant Tra Prior adjuvant CHT PFS (mo) OAS (mo) Ref CHT CHT + Tra % 0 % 72% 4, Slamon et al NEJM 2001 Doc + Tra 92 0% 71% Marty et al JCO 2005 Doc + Tra Nav + Tra % 0% 41% 3 50 % Andersson et al JCO 2011 CHT + Tra 72 3% 47 % Huober et al Oncology 2011 Doc + Tra % 47 % 12.4 nr Baselga et al NEJM 2011 Proportion of pts with adjuvant taxanes: 1 not reported, 2 0%, 3 0.7% / 2.1%, 4 5% Slamon DJ, NEJM 2001:344: ; Marty M J Clin Oncol 2005; 23: ; Andersson M J Clin Oncol 2011; 29: ; Huober J Oncology 2011 ;81:160-66; Baselga J 2011 NEJM

7 TTP (months) ORR (%) T T C T+C C T T+C C Hertax n = 99 (lt) Japan n=107 (lt) Vogel n= 114 (ct) 4.9* 35* Slamon ** n=188 (ct) Marty n=186 (lt) Huober n= 72 (lt) * FISH positive, ** only Paclitaxel population, lt: local HER2 testing, ct: central HER2 testing

8 Integration neuer Substanzen Pertuzumab und Lapatinib Trastuzumab HER2 Pertuzumab HER3 Subdomäne IV Dimerisierungsdomäne Lapatinib Pertuzumab

9 Lapatinib und Capecitabine oder TBP mit Trastuzumab nach Vortherapie mit Anthrazyklinen, Taxanen und Trastuzumab PFS OS RR Geyer et al NEJM 2006 Cap 4,3 15,3 14% Cap/Lap 6,2 15,6 24% Minckwitz et al JCO 2009 Cap 5,6 20,6 27% Cap/Tra 8,2 24,9 48%

10 Lapatinib und Capecitabine nach Vortherapie mit Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab C - capecitabine; L - lapatinib; PPE palmar plantar erythodysesthesia 6% of patients in each group experienced at least one grade 4 adverse event.

11 Cleopatra - Studie Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) n=406 1:1 n=402 Placebo + trastuzumab Docetaxel* 6 cycles recommended Pertuzumab + trastuzumab Docetaxel* 6 cycles recommended PD PD Study dosing q3w: Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance Trastuzumab: Docetaxel: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance 75 mg/m 2, escalating to 100 mg/m 2 if tolerated * <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion

12 Ergebnisse Cleopatra Studie Doc + Tra Doc+Tra+Per PFS (Mo) 12,6 18,7 OS (Mo) 40,8 56,5 OR (%) Baselga et al., NEJM 2011 Swain et al. NEJM 2014

13 Progressionsfreies Überleben PERUSE Studie - Progressionsfreies Überleben ITT Kohorte nach Taxan Docetaxel Paclitaxel nab-paclitaxel Docetaxel (43,0%) Paclitaxel (44,3%) Ges. Zensiert Ereignisse Median (95% CI) ,71 (17.45, 22,87) ,67 (20,67, 26,25) nab-paclitaxel (38,5%) 40 18,07 (12,22, 34,23) I Censored Monate Docetaxel Paclitaxel nab-paclitaxel Bachelot T. et al., SABCS, 2016

14 Erstlinientherapie beim HER2-pos. metastasierten Mammakarzinom AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D Oxford / AGO LoE / GR Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 1b A ++ Paclitaxel (wk) + Trastuzumab + Pertuzumab 2b B ++ nab-paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 3b a C + Vinorelbin + Trastuzumab + Pertuzumab 3b B + T-DM 1 (Rückfall innerhalb von 6 Monaten und nach Taxan und Trastuzumab) 2b B + 1 st line Chemotherapie* + Trastuzumab 1b B + Trastuzumab mono 2b B +/- Taxan + Lapatinib 1b B +/- Taxanes + Trastuzumab + Everolimus 1b B - Trastuzumab + Aromatase-Inhibitoren (ER+) 2b B +/-** Lapatinib + Aromatase-Inhibitoren (ER+) 2b B +/-** *Taxane; Vinorelbine; Paclitaxel/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel, **siehe Kapitel Endokrine +/- targeted Therapie

15 T-DM1: Konjugat von Trastuzumab und DM1 Emtansine Freisetzung HER2 T-DM1 Lysosomen P P P Nucleus Internalisation T: - behält anti-her2 Wirkung DM1: - Hemmt Tubulin Polymerisation und Microtubulindynamik - ist in zytotoxischen Assays bis zu 500-fach wirksamer als ein Taxan

16 Nach Trastuzumabversagen: T-DM1 vs Laptinib und Capecitabine HER2- positives Met MACA (N=991) 1:1 Lapatinib + Capecitabine (n=496) T-DM1 (n=495) OR PFS OS (%) (Mo) (Mo) , ,9 Mit T-DM1: Weniger: Diarrhoe, Hand-Fuss-Syndrom, Schleimhauttoxizität, Neutropenie Mehr: Thrombozytopenien, Erhöhung ALT, AST Blackwell K et al. NEJM 2012

17 Trastuzumab und Lapatinib bei MBC Lap +Tra vs Lap 6 Regime bei 30% der Pat Median 3 T-basierte Regime zuvor OS: Lap +Tra Lap ER+: 12 Mo 11,2 Mo, HR 0,85, CI 0,57-1,26, p= 0,404 ER-: 16,5 Mo 8,9 Mo, HR 0,68 CI 0,47-0,89 p= 0,012

18 2 nd line Therapie bei HER2-pos. mbc (nach Vorbehandlung mit Trastuzumab) AGO e. V. in der DGGG e.v. sowie in der DKG e.v. Guidelines Breast Version D T-DM 1 1b A ++ TBP: 2 nd line Chemotherapie + Trastuzumab 2b B + TBP: 2 nd line Chemotherapie + Trastuzumab 5 D +/- + Pertuzumab Oxford / AGO LoE / GR 2 nd line Chemotherapie* + Trastuzumab + + Pertuzumab (falls noch nicht gegeben) 5 D +/- Taxane + Trastuzumab + Pertuzumab 5 D + Capecitabine + Trastuzumab + Pertuzumab 1b a B +/- Capecitabine + Lapatinib 1b B + Trastuzumab + Lapatinib (HR neg. tumor) 2b B + *e.g. Vinorelbine; Taxane/Carboplatin; Capecitabine/Docetaxel (Toxizität!)

19 T-DM1 nach Pertuzumab und Trastuzumab Retrospektive Analyse 1/2 line 32% 3-4 line 20% > 4 line 48% Mediane Zeit unter Therapie 4 Monate Zeit unter Therapie 6 Monate 31% Ansprechrate 18% Dzimitrowicz et al JCO 2016

20 Duale HER2 Blockade Brauchen wir noch Chemotherapie?

21 pcr, % 95% CI NeoSphere Studie pcr Rate (Neoadjuvante Therapie über 12 Wochen) 70 46% ER or PR pos ER and PR neg % % 24% Gianni L et al. Lancet Oncol 2012;13: DT DTP TP DP D: Docetaxel, T:Trastuzumab, P:Pertuzumab

22 SABCS 2014

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24 Met MACA Deeskalation Duale Blockade des HER2 Rezeptors ohne CHT Pernetta Detect 5 HER2+ ER+ ER- * Wenn ER/PgR +: endokrine Therapie HER2+ ER+

25 Duale Blockade mit Pertuzumab Trastuzumab EORTC - Phase 2 elderly MBC /LABC HER2 + Adj anti-her2 erlaubt > 70 / 60 Jahre 1 Linie anti HER2 + endokrin bei MBC erlaubt Pertuzumab Trastuzumab Pertuzumab Trastuzumab + Metronomische CHT (Cyclophosphamid 50mg/die) PD T-DM1 Kein Pertuzumab zuvor erlaubt Primärer Endpunkt: PFS (nach 6 Mo), n= 80, Rekrutierung beendet

26 Wenn ER und HER2 positiv endokrine Therapie und anti-her2 Therapie Median PFS / TTP /(Monate) Overall Response Rate (ORR) Clinical Benefit Rate (CBR) Studie TAnDEM Regime Anastrozol +/- Trastuzumab No. of pat. Endocrine therapy alone Endocrine therapy + anti- HER2 Endocrine therapy alone Endocrine therapy + anti- HER2 Endocrine therapy alone Endocrine therapy + anti- HER % 20% 28% 43% EGF Letrozol +/- Lapatinib % 28% 29% 48% electra Letrozol +/- Trastuzumab % 27% 39% 65%

27 Wenn ER und HER2 positiv duale Blockade

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29 Cleopatrastudie: Doc + Tra Doc + Tra + Per 12,6 Mo 18,7 Mo

30 Palbociclib: CDK 4/6 Inhibitor Breast Panel MB-175 ZR75-30 CAMA-1 MB134 HCC202 UACC-893 EFM19 SUM190 EFM192A MB-361 HCC1500 HCC1419 HCC38 MB-415 MCF-10A UACC-812 HCC2218 ZR75-1 MDAMB A1 T47D MCF7 BT-20 MDAMB435 BT474 SKBR3 KPL-1 HCC1143 MDAMB231 HCC1395 SUM-225 HS578T 184B5 UACC732 CAL-51 BT549 COLO824 DU4475 HCC1187 HCC1569 HCC1806 HCC1937 HCC1954 HCC70 MB-436 MB157 MDAMB468 Subtype Luminal HER2 amplified Immortalized Non-luminal/post EMT Non-luminal Finn RS, et al. Breast Cancer Res. 2009;11(5):R77.

31 Wenn ER und HER2 positiv: NA-PHER2 NW: Neutropenie, Diarrhoe Gianni et al SABCS 2016

32 Wenn ER und HER2 positiv Detect 5 In vitro synergistische Effekte von Palbociclib und Trastuzumab / T-DM1 Met MACA HER2 positiv HR positiv 1st-3rd line Endokrin* + Trastuzumab / Pertuzumab + Ribociclib Chemotherapie** + Trastuzumab/Pertuzumab Endokrin + Trastuzumab/Pertuzumab + Ribociclib - Erhaltungstherapie - * AI, Fulvestrant, Tam ** (Nab)Paclitaxel; Docetaxel, Navelbine, Capecitabine, Eribulin

33 HER2 Therapie Neue Substanzen

34 Neratinib Oraler Tyrosinkinasehemmer Target: EGFR, HER2 und HER4 Dosis 240 mg / die Diarrhoe Hauptnebenwirkung Wirksam auch bei HER2 Mutation

35 Neratinib - NEfERT-T Studie First line Therapie HER2 Met MACA Variable Neratinib + paclitaxel (n=242) Trastuzumab + paclitaxel (n=237) Difference (95% CI) Hazard ratio (95% CI) P-value Primary endpoint Median PFS (95% CI), months 12.9 ( ) 12.9 ( ) 1.02 ( ) 0.89 Secondary endpoints ORR, n (74.8%) 184 (77.6%) 2.8% ( %) 0.52 CR 4 (1.7%) 9 (3.8%) PR 177 (73.1%) 175 (73.8%) CBR, n (88.4%) 202 (85.2%) 3.2% ( %) 0.24 Median DoR (95% CI), months ( ) 12.9 ( ) 1.01 ( ) 0.92 Incidence of symptomatic or progressive CNS events, n Time to CNS events, 25% (95% CI), months Not reached 18.3 ( ) 20 (8.3%) 41 (17.3%) 0.48 ( ) % Grad 3 Diarrhoe mit Neratinib und Paclitaxel Awada et al. JAMA Oncology

36 HER2 Aktivierung durch HER2 Mutationen HER2 Mutationen bei 2-5% der primären MACA (ohne HER2 Amplifikation) Anreicherung von HER2 Mutationen beim HER2 neg ER + Subtyp HER2 Mutationen ggf auch Resistenzursache bei HER2 pos. vorbehandeltem met MACA SUMMIT Studie

37 Tucatinib HER2 Climb Studie Tyrosinkinasehemmer selektiv für den HER2 Rezeptor mit fehlendem/geringen Effekt auf den EGF Rezeptor Patientenkollektiv Metastasiertes HER2+ Mammakarzinom mit Progress nach Vortherapie mit Pertuzumab, Trastuzumab, Taxan und T-DM1 Patienten mit und ohne Hirnmetastasen 2:1 N=480 Capecitabin + Trastuzumab + Tucatinib Capecitabin + Trastuzumab + Placebo Primärer Endpunkt Progression-Free Survival (PFS) Erhoben durch RECIST 1.1 und zentrale Analyse

38 Trastuzumab + Pembrolizumab

39 Zusammenfassung Der Nachweis des HER2 Rezeptors und die Entwicklung der anti HER2 Therapie haben das HER2 positive MACA als separaten Subtyp etabliert und die Therapie fundamental geändert Eine Vielzahl neuer Substanzen und Kombinationen (mit CDK4/6 Inhibitoren/Checkointinhibitoren) sind vielversprechende Ansätze Deeskalation mit Verzicht auf CHT bei effektiver targeted Therapie Ggf. mehr ZNS Kontrolle durch neue Substanzen?

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41 Neratinib Phase 2 Studie bei HER2 Mutation

42 Duale Blockade mit Pertuzumab Trastuzumab MBC /LABC 1303 GCC Phase 2 HER2 + > 60 Jahre 3 Linien CHT bei MBC erlaubt Tra und Lap neo/adj erlaubt Pertuzumab Trastuzumab PD ER/PgR+ PD ER/PgR - Pertuzumab Trastuzumab + Anastrozol/ Fulvestrant Pertuzumab Trastuzumab + Eribulin Kein Pertuzumab zuvor erlaubt Primärer Endpunkt: ORR (nach 6 Mo) n=?, Rekrutierung beendet

43 Mediane Anzahl vorheriger Therapien: 4 (1-19) SABCS 2015

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47 Nach Trastuzumabversagen: T-DM1 vs Laptinib und Capecitabine ZNS Met bei Baseline (n= 95): TDM1 45 XL 50 PD ZNS: TDM1 10/45 (22.2%) XL 8/50 (16.0%) Überleben: T-DM1 vs XL HR = 0.38; P=0.008 Median 26.8 vs 12.9 Mo Keine ZNS Met bei Baseline (n=896): PD ZNS: TDM1 9/450 (2.0%) XL 3/446 (0.7%) *Hazard ratio adjusted for prognostic factors (p-values 1-sided by design at significance of 0.04) Krop, Lin, Huober et al Ann Oncol 2015

48 Capecitabine +/- Lapatinib nach Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab Lapatinib + Capecitabine (n=198) Capecitabine (n=201) Komplette Remission 1 (< 1%) 0 (0%) Partielle Remission 46 (23%) 28 (14%) Gesamtansprechen (95% CI) 23.7% ( ) 13.9% ( ) Odds ratio 1.9 (1.1, 3.4; p = 0.017)

49 Capecitabine und Lapatinib nach Anthrazyklinen Taxanen und Trastuzumab TTP: 6,2 Monate OAS: 15.6 Monate Cameron et al.: BCRT 2008; 112: