(Neo)Adjuvante Therapie bei Brustkrebs

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1 (Neo)Adjuvante Therapie bei Brustkrebs K. Possinger Med. Klinik/Poliklinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin

2 Brustkrebs neoadjuvante Situation Therapie außerhalb von Studien: - inflammatorisches Mamma-Ca - lokal fortgeschrittenes Mamma-Ca Therapie Studien vorbehalten: - Operables Mamma-Ca

3 Neoadjuvante vs adjuvante Chemotherapie T1-T3 (NSABP 18) 1495 Patientinnen: 4x AC präop. vs 4x AC postop. Postoperativer Verlauf: Krankheitsfrei: prä vs post: p = 0,9 Metastasenfrei: prä vs post: p = 0,8 Überlebenszeit: prä vs post: p = 0,8 pcr und Überleben: p = 0,0001 Fisher B, J Clin Oncol 1998; 16:

4 Neoadjuvante Therapie NSABP B27: KH-freies Überleben und Gesamtüberleben T 1-3, N0-1 (2411 Patientinnen, 77,9 Monate f-u) R an d o m is A C A C A C A C A C A C A C A C O P T T T T cn0: 70% Age <50: 56% O P a t i o n A C A C A C A C O P T T T T Bear J Clin Oncol 24: (2006)

5 AC vs AC T (NSABP B27) pcr-rate zum OP-Zeitpunkt Gruppe 1: 4xAC OP, Gruppe 2: 4xAC-4xT OP, Gruppe 3: 4xAC OP 4xT Bear J Clin Oncol 24: (2006)

6 Neoadjuvant: AC vs AC T (NSABP B27) Kumulative Inzidenz lokaler Rückfälle Bear J Clin Oncol 24: (2006)

7 Neoadjuvant: AC vs AC T (NSABP B27) Gesamtüberleben Bear J Clin Oncol 24: (2006)

8 Phase III GEPARTRIO Study: Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Change in Early Non-Responders Operable or locallyadvanced breast cancer (N=2050) Nonresponders TAC 2 Responders R TAC 4 (n=324) NX 4 (n=303) End points Response by US (1 ) pcr rate, BCS rate, Safety von Minckwitz et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(suppl 1):S19. Abstract 38

9 Phase III GEPARTRIO Study: Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Change in Early Non-Responders Results (differences not statistically significant) TAC NX Response rate (PR+CR) 59.9% 63.5% BCS rate 58.4% 60.2% pcr rate 5.3% 5.9% von Minckwitz et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(suppl 1):S19. Abstract 38

10 Brustkrebs adjuvante Situation - Chemotherapie - Antihormonelle Therapie - Antikörper

11 Adjuvante Therapie - Metaanalyse Polychemotherapie vs keine Polychemotherapie 15 Jahre krankheitsfreies und brustkrebsspezifisches Überleben Pat. < 50 Jahre: 15J: KH-frei: 12,3 % 15J: Überleben: 10,0 % Pat Jahre: 15J: KH-frei: 4,1 % 15J: Überleben: 3,0 % Lancet 365: (2005)

12 Adjuvante Polychemotherapie Effekt in unterschiedlichen Altersgruppen Krankheitsfreies Überleben EBCTCG Lancet 2005; 365:

13 Adjuvante Polychemotherapie Effekt in unterschiedlichen Altersgruppen Brustkrebsspezifisches Überleben EBCTCG Lancet 2005; 365:

14 Adjuvante zytostatische Monotherapie Effekt in unterschiedlichen Altersgruppen: Brustkrebsspezifisches Überleben EBCTCG Lancet 2005; 365:

15 Adjuvante Therapie, N+ Stellenwert von Taxanen Studie Pat. F/u (m) Vergleich 5J KH-frei 5 J Überl. CALGB AC x 4 ACx4 Px * 77 80* NSABP B AC x4 AC x4 P x * Buzdar P FAC FAC FAC NR NR BCIRG TAC x6 FAC x6 75* 68 87* 81 US Oncology AC x4 TxtC x * GEICAM FEC x6 FECx3 P(wöx8) 79 (4J) 85* 92 (4J) 94 PACS FEC x6 FECx3 Txt x3 73,2 78,3* 86,7 90,7* Mamounas J Clin Oncol 23: (2005)

16 Adjuvante Therapie Chemotherapieergebnisse bei HR+, N+ ER neg ER pos 4xAC ± 4xTaxol RR 0.75 P=0.001 RR 0.88 P=0.13 alle 2 Wochen 4xA 60 C 600 4xT 175 4xA 60 4xC 600 4xT 175 ER neg ER pos alle 3 Wochen 4xA 60 C 600 T 175 4xA 60 4xC 600 4xT 175 RR 0.77 P=0.05 RR 0.9 P=0.44 Berry JAMA. 2006;295:

17 Adjuvante Therapie N+ / N0 (T2-3) Intergroup E1199: AC Paclitaxel (n=2500) or Docetaxel (n=2488), qw / q3w Sparano, SABCS 2005

18 Adjuvante Therapie N+ / N0 (T2-3) Intergroup E1199: AC Paclitaxel (n=2500) or Docetaxel (n=2488), qw / q3w Gesamtvergleich HR p Paclitaxel vs Docetaxel Alle 3 Wochen vs wöchentlich Krankheitsfreies Überleben HR p Paclitaxel 3wö vs Paclitaxel wö Paclitaxel 3wö vs Docetaxel 3wö Paclitaxel 3wö vs Docetaxel wö Sparano SABCS 2005

19 Adjuvante Therapie N+ / N0 (T2-3) Intergroup E1199: AC Paclitaxel (n=2500) or Docetaxel (n=2488), qw / q3w Toxizitätsvergleichvergleich P3 P1 D3 D1 Neutropenie (%) febrile Neutropenie (%) < Infektion (%) Stomatitis (%) < Fatigue (%) Neuropathie (%) Augentränen (%) <0.5 0 <0.5 5 Sparano SABCS 2005

20 Adjuvante Situation Taxan vs Taxanfreie Kombinationen Nitz Lancet 2005; 366:

21 Adjuvante Situation 10+ Lk:Tandem-HD vs konventionelle Therapie (mfu:48,6 M) Nitz Lancet 2005; 366:

24 Konventionelle vs dosis-dichte, intensivierte Therapie Nachbeobachtungszeit 5,8 Jahre IBCSG J Clin Oncol 24: (2006)

25 Adjuvante Chemotherapie N0: CMF / AC / FAC N+: 1-9: Antrhrazykline + Taxane N+: >9: HD-Chemotherapie / dd-therapie HER2+: Anthrazykline, Taxane, (Carboplatin) bevorzugen ER+: Zytostatika-Effektivität geringer; antihormonelle Therapie nach Chemotherapie

27 Adjuvante Gabe von Tamoxifen Effekt in unterschiedlichen Altersgruppen Krankheitsfreies Überleben EBCTCG Lancet 2005; 365:

28 Adjuvante Gabe von Tamoxifen Adjuvante Gabe von Tamoxifen Effekt Effekt in in unterschiedlichen Altersgruppen Brustkrebsspezifisches Überleben EBCTCG Lancet 2005; 365:

29 AI upfront Studien Randomisation TAMOXIFEN ANASTROZOL LETROZOL EXEMESTAN ATAC BIG 1-98 TEAM 5 Jahre 5 Jahre 5 Jahre 5 Jahre 2 Jahre 3 Jahre 2 Jahre 3 Jahre 2 3 Jahre 2 3 Jahre 5 Jahre

30 ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60 2 AI upfront Studien ATAC: Cumulative Incidence of Recurrence: HR+ Population Proportion with recurrence (%) HR+ ITT A T Anastrozole (A) Tamoxifen (T) HR % CI ( ) ( ) p value Absolute difference: 1.6% 2.6% 2.5% 3.3% At risk Follow-up (years) A T

31 ATAC: Overall Survival (HR+ Population) Anastrozole Not Superior to Tamoxifen 25 HR 95% CI p value Rate of mortality (%) A vs T 0.97 ( ) Anastrozole (A) Tamoxifen (T) Follow-up (years) At risk: A T ATAC Trialists Group. Lancet 2005;365:60 2

32 Adjuvant Therapy: BIG1-98 Efficacy Monotherapy Arms Arms A and B: 40 Mo Median Follow-Up Endpoint Option HR (95% CI), LET vs TAM P Value DFS (primary) Overall 0.80 ( ) Distant DFS Overall 0.78 ( ) OS Overall 0.84 ( ) Option 1 analysis only for arms A and B (n=3094); option 2: n=1828.

33 AI switch Studien Randomisation IES 2 3 Jahre 2 3 Jahre 2 3 Jahre TAMOXIFEN ANASTROZOLE ARNO 2 Jahre 3 Jahre 3 Jahre LETROZOLE EXEMESTANE ABCSG-8 2 Jahre 3 Jahre 3 Jahre ITA 2 3 Jahre 2 3 Jahre 2 3 Jahre

34 Switch-Studie ARNO Overall survival (F/U: 30 months) Proportion of patients alive Month 0.5 HR 0.53 (95% CI 0.28, 0.99) p= Time to death (months) No. of patients at risk (0 time point = 2 years after surgery) Anastrozole Tamoxifen Anastrozole Tamoxifen

35 Switch-Studie IES Gesamtüberleben Kumulative Hazard Ratio 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 ER+/unbekannt Ende der Therapie Tamoxifen 251 Ereignisse Exemestan 210 Ereignisse HR = 0,83, p-wert = 0, Zeit seit Randomisierung (Jahre) R C Coombes et al.: ASCO 2006, Abstract # LBA527

36 Extended Adjuvant Therapy MA.17: Post-Unblinding Cohorts Median F/U 30 Months 54 (16 86) Months Tamoxifen n = years Letrozole n= 2593 Placebo n= years Letrozole (LET) n = 2457 No Letrozole (PLAC) n = 613 Letrozole (PLAC-LET) n = 1655 Ingle et al Goss et al 2005 Unblinding

37 MA.17 Post Unblinding: Efficacy Outcomes 0% Risk of Breast Cancer Recurrence Risk of Distant Breast Cancer Recurrence Risk of Death Risk of Contralateral Breast Cancer Recurrence -10% Risk Reduction vs No Treatment (%) -20% -30% -40% -50% -60% P < P = P = % P = % -80% -90% 69% 72% 77% Goss et al. EBCC 2006, Abstract 209.

38 Letrozol vs. Exemestan vs. Anastrozol (24Wo): Einfluß auf Knochenstoffwechselparameter Anastrozole (n=29) Letrozole (n=29) Exemestane (n=32) Bone ALP change* 95% CI +1.9 (-4.3, 8.6) +2.9 (-2.9, 9.1) +6.6 (0.8, 12.7) PINP change* 95% CI (3.0, 25.3) (1.8, 21.8) (13.3, 34.6) ßCTX change* 95% CI (2.9, 32.2) (13.9, 43.2) (10.3, 37.4) PTH change* 95% CI -7.6 (-18.0, 4.0) (-19.9, -0.4) -20.5** (-28.4, -11.8) *Estimated % change from baseline, **p-value versus anastrozole = E. McCloskey ASCO 2006 abstr. 555

39 Knochenstoffwechsel unter Fulvestrant Resultat: Keine signifikanten Veränderungen von ALP, PINP und CTX während der Behandlung Argawal, ASCO2006 #480

40 Hormon- +/- Chemotherapie: N 0, HR+: long-term findings from NSABP B14 / B20 Relation between recurrence-free survival in B-14 and in B-20, according to age-group group and treatment Fisher B. et al. Lancet 2004; 364:

41 Chemotherapie ab 65 (n=4.500) HR für brustkrebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben Giordano J Clin Oncol 24: (2006)

42 Adjuvante Situation Prämenopause, HR + CAF (n=494) vs CAF GnRH (n=502) vs CAF GnRH + Tamoxifen (n=507) Krankheitsfreies Überleben (DFS) Wahrscheinlichkeit Krankheitsfreies Überleben (DFS) (%) DFS für Frauen < 40 Jahre 9 Jahre DFS CAF 48% CAFG 55% CAFGT 64% Jahre DFS für Frauen 40 Jahre 9 Jahre DFS CAF 61% CAFG 62% CAFGT 69% Jahre Davidson J Clin Oncol 23.(2005)

43 Prämenopause: Tamoxifen nach Chemotherapie versus kein Tamoxifen bei HR-positiven Tumoren IBCSG 13-93: Bedeutung der Amenorrhoe ER+, kein Tam ER+, Tam Disease-free survival comparing chemotherapy-induced amenorrhea (CA) versus no CA for the (A) estrogen receptor (ER) positive cohort and for the (B) ER-positive cohort who received tamoxifen. (Landmark analysis start at 18 months from random assignment.) IBCSG J Clin Oncol 24. (2006)

44 Antihormonelle Therapie, HR + Prämenopause antihormonelle Therapie ebenso effektiv wie Polychemotherapie (ZEBRA, TABLE,..) Bei besonderen Voraussetzungen kann eine alleinige Hormontherapie genügen: ER+PR pos., hohe HR-Konzentration, erb B2 negativ, Alter > 40, kleiner Primärtumor, fehlender oder geringer LK-Befall Chemo- GnRH-A: senkt Rückfallrisiko bei Alter < 40J. Amenorrhoe nach Chemo = bessere Prognose Amenorrhoe nach Chemo: Prognose durch Tam

45 Adjuvante endokrine Therapie > 50J TAM 5 Jahre Low risk Hoher ER und PR (bekannte Osteoporose) AI nach 5 Jahren TAM (Anastrozol, Letrozol) N+ N0 mit Risikofaktoren (z.b. G3, T2) AI upfront (Anastrozol, Letrozol) HER2 3+ / FISH + Risiko (z.b. N>3,N1-3 3 mit Risiko) KI gegen TAM TAM AI (Anastrozol, Letrozol) N0 } HER-,, ohne Risikofaktoren N1-3 nach Jakisch 2006

47 Adjuvante Situation Trastuzumab-Studien (n=15.000) NSABP B-31 Intergroup N9831 AC x 4 AC x 4 AC x 4 AC x 4 AC x 4 Paclitaxel q3w x 4 or qw x 12 Paclitaxel q3w x 4 or qw x 12 + H qw H qw Paclitaxel qw x 12 Paclitaxel qw x 12 H qw Paclitaxel qw x 12 + H qw AC x 4 Docetaxel q3w x 4 BCIRG 006 AC x 4 Docetaxel q3w x 4 + H qw H q3w* Carboplatin + docetaxel q3w x 6 + H qw H q3w* HERA Trial Any CT ± RT Observation H q3w* x 12 months H q3w* x 24 months *q3w at 6mg/kg

48 Adjuvante Situation Chemotherapie ± Trastuzumab [NSABP-B31 / NCCTG-N9831] Krankheitsfreies Überleben Romond et al N Engl J Med 2005;

49 Adjuvante Situation Chemotherapie ± Trastuzumab [NSABP-B31 / NCCTG-N9831] Forest Blot: Krankheitsfreies Überleben Age Hormone Receptor Positive Negative Tumor Size No. Positive Nodes Protocol 4.1cm cm <2.0 cm N9831 NSABP B Hazard Ratio Romond et al N Engl J Med 2005;

50 Adjuvante Situation Chemotherapie ± Trastuzumab [NSABP-B31 / NCCTG-N9831] Gesamtüberleben Romond et al N Engl J Med 2005;

51 Adjuvante Situation, HER2-pos. Trastuzumab-Studien: HERA-Studie (n=3387) Krankheitsfreies Überleben (ITT); f-u: 2 Jahre I.E. Smith ASCO 2006 LBA

52 Adjuvante Situation, HER2-pos. Trastuzumab-Studien: HERA-Studie (n=3387) Gesamtüberleben (ITT); f-u: 2 Jahre I.E. Smith ASCO 2006 LBA

53 HERA Kardiotoxizität Smith ASCO 2006

54 Adjuvante Situation, HER2 pos Chemotherapie ± Trastuzumab [BCIRG 006] AC T 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 N+ or high risk N- n=3.222 AC TH TCH 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Year Trastuzumab 6 x Docetaxel and Platinum salts 75 mg/m 2 75 mg/m 2 or AUC 6 1 Year Trastuzumab Slamon D. SABCS 2005

55 Adjuvante Situation, HER2-pos. Chemotherapie ± Trastuzumab [BCIRG 006] Krankheitsfreies Überleben % Disease Free 93% 91% 86% 84% 86% 80% 80% 77% 73% Patients Events AC->T AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< TCH HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P= Year from randomization Slamon D., SABCS 2005

56 Adjuvante Therapie, HER2-pos. 8x Vinorelbin / 3x Docetaxel ± Trastuzumab 3x FEC (f-up. 38mths.) [FinHer] Sekundäre Studienziele - Trastuzumab DFS: T vs ØT p=0.01; OS: T vs ØT: n.s. Kardiale Ereignisse Pumpversagen: T: 0%, ØT: 1%; LVEF-Abfall: T: 3%, ØT: 6% Joensuu SABCS 2005

57 Wie weiter nach Trastuzumab-Resistenz? Weiterhin Trastuzumab? Chaparone-Inhibitoren : 17-AAg (KOS-953) Tyrosinkinase-Inhibitoren

58 Wie weiter nach Trastuzumab-Resistenz? 17-AAG: HSP90 Inhibition als therapeutisches Target Modi Sh ASCO 2006

59 Wirkung von 17-AAG auf die HER2-Expression in SKBR-3 Zellen Kontrolle 17-AAg für 24 h Modi Sh ASCO 2006

60 KOS-953 (17-AAG) Wirksamkeit Alle Pat. mit Tumoransprechen waren HER2 positiv und waren mit Trastuzumab vorbehandelt Modi Sh ASCO 2006

61 Lapatinib in pts. with relapsed/refractory inflammatory breast cancer (n=36) Stage IV: 79%, stage IIIb: 21% Dose: 1500 mg/m² / d HER-2 pos: PR: 62%, SD: 21%, PD: 17% EGFR1 pos, HER-2 neg.: no responders Spector ASCO 2006 abstr. 502

62 Lapatinib for brain metastases in pts. with HER-2 positive breast cancer 39 pts. brain metastases on Trastuzumab Dose: 2x 750mg/m² /d Lapatinib Results: CNS-Response: PR 2 (158 d, 347 d) MR 1 SD (>= 16 weeks): 5 Non-CNS Response: PR 4 free of CNS progress: 23 pts.: 8 w, 8pts.: 16 w, 4pts.: 24 w Lin ASCO 2006 abstr. 503

63 Lapatinib Phase III Studie bei HER2 positivem, vorbehandeltem lokalfortgeschrittenen oder metastasierten Mamma-Ca HER2+ LABC or MBC with prior exposure to an anthracycline, a taxane and trastuzumab* N=528 Stratification: Disease sites Stage of disease R A N D O M I Z E Lapatinib 1250 mg po qd continuously + Capecitabine 2000 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Capecitabine 2500 mg/m 2 /d po days 1-14 q 3 wk Patients on treatment until progression or unacceptable toxicity, then followed for survival Geyer ASCO 2006

64 Response Rate: ITT Population Independent Review Panel Lapatinib + Capecitabine (n=160) Capecitabine (n=161) Complete response 1 (< 1%) 0 (0%) Partial response 35 (22%) 23 (14%) Overall response rate* (95% CI) 22.5% ( ) 14.3% ( ) Stable disease 54 (34%) 40 (25%) Progressive disease 18 (11%) 35 (22%) Unknown 52 (33%) 63 (39%) *P-value (Fisher s exact, 2-sided) = Geyer ASCO 2006

65 Time to Progession ITT Population % of patients free from progression* * Censors 4 patients who died due to causes other than breast cancer No. of pts Progressed or died* Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) P-value (log-rank, 1-sided) Time (weeks) Lapatinib + Capecitabine (28%) (0.35, 0.74) Capecitabine (43%) Geyer ASCO 2006

66 (Neo)Adjuvante Therapie bei Brustkrebs K. Possinger Med. Klinik/Poliklinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin

67 ALP = alkaline phosphatase; βctx = beta C-telopeptide crosslinks; PINP = propeptide of type I procollagen; PTH = parathyroid hormone.

68 Neoadjuvant: AC vs AC T (NSABP B27) Kumulative Inzidenz distanter Rückfälle Bear J Clin Oncol 24: (2006)

69 Adjuvante Situation CMF vs Anthrazyklin-Kombinationen EBCTCG Lancet 2005; 365:

70 Adjuvante Therapie: N0 (HR neg, T >2cm, S-Phase ) CMF (Bonadonna) ± Tam vs CAF (Bull) ± Tam [INT 0102-Studie] CMF ± T (10J) CAF ± T (10J) (n=1.340) (n=1.340) p 2-sited DFS 75% 77% 0,26 OAS 82% 85% 0.06 DFS OAS Hutchins L.F. J Clin Oncol 23: (2005)