Antihormonelle Therapie

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1 Antihormonelle Therapie K. Possinger Med. Klinik/Poliklinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin

2 Östrogenrezeptor und Tumorzellwachstum Hormone independent Distinct transactivation domains for transscription Hormone dependent A-F= functional areas, DBD = DNA binding domain, HBD = Hormone binding domain Osborne CK. J Clin Oncol 2000; 18:

3 Östrogen-Östrogenrezeptor-Komplex Östrogenrezeptor-Komplex Auswirkungen Osborne and Schiff J Clin Oncol 23: (2005)

4 Angriffspunkte antihormoneller Therapien Östrogenentzug prämenopausal: OvarX, GnRH-Analoga postmenopausal: Aromatase-Inhibitoren, z.b. Anastrozol, Letrozol, Exemestan Hemmung der Östrogenreceptor (ER) - Aktivität SERM (Antiöstrogene): Tamoxifen, Toremifen Abbau der Östrogenrezeptoren + Verminderung der ER - Dimerisierung + völlige Blockade der ER - Funktion SERD: Fulvestrant

5 Ovarian ablation or suppression vs not in ER+ or ER? disease: 15-year probabilities of recurrence and of bc mortality 7601 women, all with entry age 50 years: 47% ER?, 61% node-positive. EBCTCG Lancet 2005; 365:

6 Selected Results From the EBCTCG Overview Analysis of Ovarian Ablation for Women Under 50 Years of Age Dellapasqua J Clin Oncol 23: (2005)

7 Goserelin vs Tamoxifen Prämenop.. N+, ER+/?; Behandlungsdauer: 2J., Nachbeob.: 88 Mo., n = 320 Gos Tam Tam Gos Söreide et al. EJSO 2002; 28: 505±510

8 Ovarialfunktionsunterdrückung ohne Tam-Gabe im Vergleich zu Chemotherapie Studie Therapie Auswahl Ergebnis ZEBRA (n=1.640) CMF x 6 G x 2 J N+, ER+/- CMF = G (ER+) IBCSG VIII (n=1.063) CMF x 6 G x 2 J CMF x 6 G 1,5 J N-, ER+/- CMF = G (ER+) CMF G = G CMF G = CMF Scandinav. (n=732) CMF x 9 OA (RT) N+, ER+ CMF = OA TABLE (n=600) CMF x 6 Leuprorelin x 2 J N+, ER+ CMF < L Dellapasqua J Clin Oncol 23: (2005)

9 Studien zur Ovarialfunktionsunterdrückung in Kombination mit Tamoxifen Studie Therapie Auswahl Ergebnis (DFS) ABCSG Jakesz (n=1034) CMF x 6 G 3J + Tam 5J N+/-, ER+ G + Tam > CMF GROCTA Boccardo (n=244) OA/G 2J + Tam 5J CMF x 6 N+/-, ER+ G + Tam = CMF France Roché (n=333) OA + Tam 2J FAC x 6 N+, ER+ OA + Tam = FAC Dellapasqua J Clin Oncol 23: (2005)

10 Hormon- +/- Chemotherapie: N+, HR+: CAF vs CAF+G vs CAF+GT (n= 1504): Krankheits-freies Überleben und Alter Wahrscheinlichkeit Krankheitsfreies Überleben (DFS) (%) DFS für Frauen < 40 Jahre 9 Jahre DFS CAF 48% CAFZ 55% CAFZT 64% Jahre DFS für Frauen 40 Jahre 9 Jahre DFS CAF 61% CAFZ 62% CAFZT 69% Jahre Davidson J Clin Oncol 23.(2005)

11 Hormon- +/- Chemotherapie: N+, HR+: CAF vs CAF+G vs CAF+GT (n= 1504) OAS Davidson J Clin Oncol 23.(2005)

12 Antihormonelle Therapie Prämenopause Bei HR-positiven Tumoren ist eine antihormonelle Massnahme ebenso effektiv wie eine Polychemotherapie Bei HR-positiven Tumoren kann eine alleinige Hormontherapie genügen (ER+PR pos., hohe Steroidrezeptorkonzentration, erb B2 negativ, Alter > 40, kleiner Primärtumor, fehlender oder geringer LK-Befall) Die Kombination von GnRH-Analoga mit Tamoxifen scheint (!) höhere Effektivität zu besitzen als die alleinige Gabe von Tamoxifen Bei Sequenz von Chemo-und Antihormontherapie senken GnRH- Analoga nur bei < 40jährigen das Rückfallrisiko. Bei Sequenz von Chemo-und Antihormontherapie ist nicht gesichert, dass die zusätzliche Gabe von GnRH-Analoga bei Tamoxifentherapie die Überlebenszeit verbessern.

13 Angriffspunkte antihormoneller Therapien Östrogenentzug prämenopausal: OvarX, GnRH-Analoga postmenopausal: Aromatase-Inhibitoren, z.b. Anastrozol, Letrozol, Exemestan Hemmung der Östrogenreceptor (ER) - Aktivität SERM (Antiöstrogene): Tamoxifen, Toremifen Abbau der Östrogenrezeptoren + Verminderung der ER - Dimerisierung + völlige Blockade der ER - Funktion SERD: Fulvestrant

14 Primär Tam oder AI: ATAC-Studie Krankheitsfreies Überleben: : ER+ (f/u( 68mths) HR+ ITT A T HR % CI ( ) ( ) p-value Patientinnen (%) Anastrozol (A) Tamoxifen (T) Absoluter Unterschied 0 1.7% 1.7% 2.4% 2.8% 3.7% Follow-up Dauer (Jahre) A T

15 Primär Tam oder AI: ATAC-Studie Retrospektive Analyse TTR, ER/PgR Subgruppen 25 Patientengruppe HR+ ER+PgR+ ER+PgR- Hazard Ratio Patientinnen (%) Anastrozol (A) Tamoxifen (T) ER+/PgR Follow-up Dauer (Jahre) A T

16 Primär Tam oder AI: ATAC-Studie Mamma-Ca-Todesfälle: : ER HR+ ITT A T HR % CI ( ) ( ) p-wert Patientinnen (%) Anastrozol (A) Tamoxifen (T) Follow-up Dauer (Jahre) A T

17 Aromatasehemmer up-front? BIG Studie Erkrankungsrückfälle n=4007 n=4003

18 Primär Tam oder AI: BIG Studie Erste Ergebnisse Letrozole Tamoxifen P Failures (DFS events) 8.8% 10.7% Local 0.5% 0.9% Contralateral Breast 0.4% 0.7% Distant 4.4% 5.8% Second (non breast) malignancy 1.7% 2.0% Death without recurrence 1.4% 0.9% 0.077

19 ATAC-Studie Vordefinierte unerwünschte Ereignisse (%) A T p-wert Hitzewallungen < Vaginalblutungen < Fluor vaginalis < Endometriumkarzinome Ischäm. Cerebrovaskuläre E Venöse Thromboembolien Gelenkbeschwerden < Frakturen* < Hysterektomien < * umfasst Pat. mit 1 Frakturen vor Ereignis und Pat. mit Fraktur nach Therapieende

20 Primär Tam oder AI: BIG Studie Death on Study Letrozole Tamoxifen Patients Total Deaths Total Deaths w/o cancer event CVA Thromboembolic Cardiac Other Overall p-value based on cumulative incidence P=0.08

21 Adjuvante Therapie: Primär Tam gefolgt von AI IES31: DFS 100 Exemestan 75 Tamoxifen DFS (%) Hazard ratio=0.68 (95% CI: ) Log-rank test: p= Jahre seit Randomisation Anzahl der Ereignisse/eingeschl. Pat. Exemestan 0 / / / / / 201 Tamoxifen 0 / / / / / 185 später als 4 Jahre nach Randomisation eingetretene Ereignisse Coombes et al, N Engl J Med. 2004;350:

22 Adjuvante Therapie: Primär Tam gefolgt von AI ITA-Studie Progressionsfreies Überleben ANA TAM % Surviving N pts. Obs p= TAM ANA Years Boccardo SABCS 2003

23 Adjuvante Therapie: Primär Tam gefolgt von AI ARNO 95 + ABCSG 8 EFS* (%) TAM ANA ANA vs TAM p= HR 0.60 [95% CI ] - 40% *Startpunkt = 2 Jahre nach OP At risk: Ereignisfreie Zeit (Jahre)* TAM ANA Jakesz, SABCS 2004

24 Therapeutische Effektivität (Hypothese) Modelrechnungen Grundlage ATAC Osborne St. Gallen 2005

25 Therapeutische Effektivität (Hypothese) Modelrechnungen Grundlage IES: AI nach 3 Jahren Tam bei PR+ Osborne St. Gallen 2005

26 Therapeutische Effektivität bei Therapiewechsel 100 Patients without an event (%) Preventable recurrences Start of switch Switching superior to continued tamoxifen Treatment period (years) 5 years initial anastrozole 2-3 years tamoxifen anastrozole 5 years initial tamoxifen 5

27 Primär Tam oder AI: BIG Studie Design R A N D O M I Z E A B C D Tamoxifen Letrozole Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen 2-Arm Option 3/98 to 3/ pts 4-Arm Option 9/99-5/ pts 0 2 5

28 5 vs 10 Jahre Tamoxifen NSABP B-14B Disease-Free Survival Survival % P=0.03 No. of No. of Events Plac Tam Pts. P=0.07 No. of Deaths Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.

29 ABCSG 6A: 5 J Tam ± AG Anastrozol vs Kontrolle Recurrencefrei (%) p= Anastrozol Keine Therapie Zeit (Monate) Jakesz, ASCO2005 #526

30 Adjuvante Therapie: Primär Tam gefolgt von AI MA-17: Gesamt-Überleben für N0 bzw. N+ 100 Node-Positive 100 Node-Negative Letrozol p = 0.04 HR=0.61* ( ) Placebo Time from randomization (months) Letrozol p = 0.24 HR=1.52 ( ) Placebo Time from randomization (months) Goss, ASCO 2004

31 Beeinflussung des Tumorzellwachstums durch Tamoxifen T T ER P AIB1 N-COR Wachstum T ER AKT ERK1,2 EGFR HER-2 HER-3 GF-Rezeptoren Osborne J Clin Oncol (2000)18:

32 Aromatasehemmer vs Tamoxifen neoadjuvant,, ER+, postmenopausal Subset AI Tam Ellis ER+ / HER2+ ER+ / HER2-15/17 (88%) 55/101 (59%) 4/9 (21%) 42/100 (42%) Dowsett ER+ / HER2+ ER+ / HER2-7/12 (58%) 28/68 (41%) 6/22 (27%) 64/137 (47%) Zhu ER+ / HER2+ ER+ / HER2-12/16 (75%) 7/20 (35%)

33 Antihormonelle Therapie Postmenopause AI sind bei ER+PR+ und HER2-negativen Tumoren etwas wirksamer als Tam AI sind bei PR-negativen und HER2-positiven Tumoren in einzelnen Studien signifikant wirksamer als Tam Strategiemöglichkeit: ER+PR+ und HER2-neg.: Tam AI ER+PR- und HER2-pos.: primär AI Nach 5 Jahren Tamoxifen bedingt der Wechsel auf einen Aromatasehemmer eine signifikante Reduktion des Rückfallrisikos und bei primärem Vorliegen von Lymphknotenmetastasen eine signifikante Mortalitätsreduktion Osborne St. Gallen 2005

34 ER: Angriffspunkt antihormoneller Therapien Östrogenentzug prämenopausal: OvarX, GnRH-Analoga, z.b. Goserelin postmenopausal: Aromatase-Inhibitoren, z.b. Anastrozol, Letrozol, Exemestan Modulation der Östrogenrezeptor (ER) - Aktivität SERM (Antiöstrogene): Tamoxifen, Toremifen Abbau der Östrogenrezeptoren + Verminderung der ER - Dimerisierung + völlige Blockade der ER - Funktion SERD: Fulvestrant

35 HBD: Interaktion mit Tamoxifen HBD

36 5 years of tamoxifen versus not in ER+or ER? disease, by use of entry age: 5-year probabilities of recurrence EBCTCG Lancet 2005; 365:

37 Hormon- +/- Chemotherapie: N 0, HR+: long-term findings from NSABP B14 / B20 Relation between recurrence-free survival in B-14 and in B-20, according to age-group and treatment Fisher B. et al. Lancet 2004; 364:

38 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko Breast Intergroup Trial 0100 Postmenopausal, HR+, N+: n=1477 Pat. Stratifikation 1-3 Lk 4+ Lk R T CAF + T CAF T SABCS 2004

39 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko Breast Intergroup Trial % 80% Overall Survival 60% 40% 20% 0% 10-year Estimate CAF T 68 % CAFT 62 % T alone 60 % Log rank p =

40 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko postmenopausal,, N+, HR+ Disease-free Survival: no CAF benefit if high ER SABCS 2004

41 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko postmenopausal,, N+, HR+ Disease-free Survival: no CAF benefit if HER2 neg and 1-31 Ln SABCS 2004

42 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko postmenopausal,, N+, ER+ Disease-free Survival: CAF benefit if low/intermediate ER SABCS 2004

43 Hormonempfindlichkeit / Intermediäres Risiko postmenopausal,, N+, HER2 pos Disease-free Survival: CAF benefit if HER2 pos SABCS 2004

44 Beeinflussung des Tumorzellwachstums durch Tamoxifen T T ER P AIB1 N-COR Wachstum AKT ERK1,2 EGFR HER-2 HER-3 GF-Rezeptoren Osborne J Clin Oncol (2000)18:

45 Verlust der Progesteronrezteptor-Expression als Zeichen vermehrter GF-Aktivierung ER+PR+ ER+PR- mrna PR growth GF mrna PR growth

46 ER+PR+ (n=30.258) vs ER+PR- (n=12.850) Tumoren Klinische Charakteristika und biologische Phänotypen ER+PR+ ER+PR- P-Wert Tumorgröße 2 cm > 2 cm 55% 45% 49% 51% Nodal Status >3 60% 24% 16% 60% 21% 18% Ploidie % diploid 52% 45% S-Phase niedrig intermediär hoch 63% 18% 19% 45% 22% 33% EGFR % positiv 8% 25% HER 2 % positiv 14% 21% Osborne St. Gallen 2005

47 Antihormonelle Therapie Tamoxifen Die Effektivität der Tamoxifentherapie korreliert mit der zellulären Steroidrezeptorkonzentration. Bei HR-positiven Tumoren mit 1-3 befallenen Lymphknoten und fehlender erb B2 Überexpression ist neben der Tamoxifengabe eine zusätzliche Chemotherapie unnötig. Bei HR-positiven Tumoren mit > 3 befallenen Lymphknoten, geringer HR-Expression oder erb B2 Überexpression ist nach einer Chemotherapie eine antihormonelle Therapie sinnvoll Bei erb B2 Überexpression sind Aromataseinhibitoren wirksamer als Tamoxifen.

48 ER: Angriffspunkt antihormoneller Therapien Östrogenentzug prämenopausal: OvarX, GnRH-Analoga, z.b. Goserelin postmenopausal: Aromatase-Inhibitoren, z.b. Anastrozol, Letrozol, Exemestan Hemmung der Östrogenreceptor (ER) Aktivität / SERM (Antiöstrogene): Tamoxifen, Toremifen Abbau der Östrogenrezeptoren + Verminderung der ER - Dimerisierung + völlige Blockade der ER - Funktion SERD: Fulvestrant

49 ER-Interactions T T ER P N-COR AIB1 growth T ER AKT ERK1,2 Fulvestrant EGFR HER-2 HER-3 GF-Receptors Osborne J Clin Oncol (2000)18:

50 Wirkungen von antihormonellen Therapien Untersuchungen des Uterus-Feuchtgewichtes Uterusgewicht (mg/100g Körpergweicht) Kontrolle Östradiol Tamoxifen + Östradiol Tamoxifen 0 Kontrolle Tamoxifen Dosierung (mg/kg) Wakeling A, Bowler J. Endocrinology 1987; 112: R7 R10

51 Wirkungen von antihormonellen Therapien Untersuchungen des Uterus-Feuchtgewichtes Uterusgewicht (mg/100g Körpergewicht) Kontrolle Östradiol Fulvestrant + Östradiol Fulvestrant 0 Control Fulvestrant Dosis (mg/kg) Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51:

52 ER and PgR Konzentartionen Robertson et al, 2001

53 Fulvestrant vs Anastrozol Zeit bis zur Progression Proportion not progressed 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Median TTP: Fulvestrant 5,5 Monate Anastrozol 4,1 Monate Hazard Ratio (95%CI): 0.95 ( ); p=0.48 Fulvestrant 250 mg Anastrozol 1 mg 0,1 0, Time to progression (months) Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5): 9, Abstr 0 24.

54 Pharmacokinetics of im fulvestrant 250 mg monthly Fulvestrant concentrations (ng.ml -1 ) Period of under treatment? Time since first dose (days)

55 Anti-hormonelle Therapiesequenz adjuvant Tamoxifen Fulvestrant adjuvant AI Fulvestrant Anastrozole / Letrozole Tamoxifen Exemestane MPA / MGA Exemestane MPA / MGA

56 Are there potential benefits of using fulvestrant rather than tamoxifen following AI failure? LTED cells are hypersensitive to oestrogen Number cells/ml (x10 6 ) C Wt LTED Relative ER-Activity Oestradiol (M) Martin LA et al. JBC 2003; 278:

57 FACT / SWOG S0226 First-line HR+ ABC postmenopausal patients n=690 Anastrozole Fulvestrant (LD*) + anastrozole Progression Progression Fulvestrant (LD*) Off-treatment *LD = 500 mg day 0, 250 mg day 14 and 28, 250 mg/month thereafter PI: Rita Mehta, U California, Irvine; Kathy Albain, Loyola University Cancer Center, Maywood, IL

58 Vorteile von Fulvestrant Bessere Verträglichkeit im Vgl. zu Tam und AI kein Tumor-flare keine agonistische Wirkung auf das Endometrium keine Gelenkbeschwerden kein Einfluss auf Hitzewallungen keine Minderung der zerebralen Östrogenaufnahme Kein Einfluß auf Prolactin-, SHBG-, oder Lipidprofile

59 Antihormonelle Therapie Fulvestrant Fulvestrant weist keine Kreuzresistenz mit Aromatasehemmern oder SERM-Substanzen auf. Fulvestrant erweitert die antihormonellen Therapiemöglichkeiten. Durch Einbindung von Fulvestrant in die Therapiekonzepte kann die Zeit bis zum Übergang auf die Zytostatikatherapie hinausgeschoben werden.

60 Breast Cancer With Synchronous Metastases: Trends in Survival During a 14-Year Period Andre F. et al J Clin Oncol 22:

61 Brustkrebs mi synchronen Metastasen: HR+ Überleben ab Metastasierung Hormonrezeptorpositive Patientinnen Fabrice Andre, JCO 22: 3302, 2004

62 Brustkrebs mit synchronen Metastasen: HR+ Überleben ab Metastasierung Hormonrezeptornegative Patientinnen Fabrice Andre, JCO 22: 3302, 2004

63 Antihormonelle Therapie K. Possinger Med. Klinik/Poliklinik für Onkologie und Hämatologie Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin