Aktuelle Entwicklungen bei der Therapie des HR+ HER2- Mammakarzinoms Prof. Dr. Andreas Schneeweiss

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1 Aktuelle Entwicklungen bei der Therapie des HR+ HER2- Mammakarzinoms Prof. Dr. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Universitäts-Klinikum Heidelberg DETECT Investigator-Meeting Frankfurt, 25. November 2016

2 Überleben mit MBC in Deutschland getrennt nach Rezeptorstatus iomedico Interim Analyse 2015; ABC Gruppe; N=1730; Stand Rezeptorstatus HR positiv, Her2 negativ HR positiv Her2 positiv HR negativ, Her2 positiv HR negativ, Her2 negativ Anzahl Patientinnen (N) Todesfälle (%) 44% 38% 49% 61% Überlebenszeit Median (Monaten) 34 (30-38) 42 (34-52) 31 (25-39) 15 (12-18) Marschner N. Gipfelstürmer Symposium, München, April 2016

3 Endokrin-basierte Therapien

4 Endokrin-basierte Therapien beim HR+ HER2- MBC The Future of Treatment In HR+, HER2-Negative MBC Rugo H, et al. ASCO 2016 (educational session)

5 Endokrin-basierte Therapie beim HR+ HER2- ABC: Wissenswertes Wiederholung der Hormonrezeptor-Bestimmung (Wechsel in bis zu 40%) In der Prämenopause immer zusätzlich Suppression der Ovarialfunktion In der Postmenopause: Fulvestrant low/loadingdose = Tamoxifen oder AI Fulvestrant loading dose + Anastrozol Fulvestrant je nach endokriner Vorbehandlung (FACT, SWOG 0226) Fulvestrant 500mg d1, 14, 28 q4w (high-dose) > low dose (CONFIRM) Fulvestrant high-dose 1L > Anastrozol (FIRST, FALCON) Nach (ns)ai endokrine Therapie + Everolimus > endokrine Therapie (BOLERO- 2, TAMRAD) Letrozol + Palbociclib > Letrozol (PALOMA-1, PALOMA-2) Nach ET Fulvestrant + Palbociclib > Fulvestrant (PALOMA-3), PIK3CA- und ESR1-Mutationsstatus (ctdna) nicht prädiktiv Pan-PI3K-Inhibitoren toxisch, α-spezische (Taselisip, Alpelisib) interessant Nach nsai Exemestan + Entinostat > Exemestan (ENCORE 301) Bei klinischen Hinweisen für endokrine Resistenz: Endokrin-basierte Kombinationstherapien favorisieren

6 CONFIRM (Phase III): LABC/MBC ER+ postm. ET-vorbehandelt (N=736) Fulvestrant 500mg d1, 14, 28 q4w vs. Fulvestrant 250mg q4w Progressions-freies Überleben 1 Fulvestrant 500mg: 6.5 Monate Fulvestrant 250mg: 5.5 Monate HR=0,80, p=0.006 Ansprechrate 1 Fulvestrant 500mg: 9.1% Fulvestrant 250mg: 10.2% P=0.795 Gesamtüberleben (nach 75% Todesfälle) 2 Fulvestrant 500mg: 26.4 Monate Fulvestrant 250mg: 22.3 Monate HR=0.81, p= Di Leo A, et al J Clin Oncol 28: , Di Leo, et al J Natl Cancer Inst 106:djt337, 2014

8 FIRST (Phase II): LABC/MBC ER+ postm. 1L (N=205, mfu Mo.) Fulvestrant 500mg d0, 14, 28 q4w vs. Anastrozol 1mg qd Klinische Benefitrate (Primärer Endp.) 1 Fulvestrant: 72,5% Anastrozol: 67% p=0.386 Zeit bis zum Progress 2 Fulvestrant: 23.4 Monate Anastrozol: 13.1 Monate HR=0,66, p=0.01 Gesamtüberleben 3 Fulvestrant: 54.1 Monate Anastrozol: 48.4 Monate HR=0.70, p= Robertson JFR, et al. J Clin Oncol 27:4530-5, 2009; 2. Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 136:503-11, 2012; 3. Ellis MJ, et al. J Clin Oncol 33:3781-7, 2015

9 FALCON (Phase III): Endokrin-naives LABC/MBC ER/PgR+ HER2- postm. (N=464): Fulvestrant 500mg + Plazebo po vs. Plazebo im + Anastrozol 1mg PFS (Primärer Endp.) Fulvestrant: 16,6 Monate Anastrozol: 13,8 Monate HR=0.797, p= Ansprechrate Fulvestrant: 46% Anastrozol: 45% OR=1.57, p=0.739 PFS (ohne viszerale Metastasen) Fulvestrant: 22,3 Monate Anastrozol: 13,8 Monate HR=0.59 PFS (mit viszeralen Metastasen) Fulvestrant: 13,8 Monate Anastrozol: 15,9 Monate HR=0.99 Ellis MJ, et al. ESMO 2016

11 Vorheriges Ansprechen: Endokrine Resistenz Primäre endokrine Resistenz: Rezidiv während der ersten zwei Jahre einer adjuvanten endokrinen Therapie (ET), oder innerhalb der ersten 6 Monate einer endokrinen 1 st -line Therapie beim metastasierten Mammakarzinom während laufender ET Sekundäre endokrine Resistenz: Rezidiv während einer adjuvanten ET, aber erst nach den ersten 2 Jahren oder innerhalb 12 Monate nach abgeschlossener adjuvanter ET, oder eine Progression > 6 Monate nach Initiierung einer ET in der metastasierten Situation während laufender ET

13 BOLERO-2 (Phase III): LABC/MBC ER+ HER2- nach nsai (N=724) Everolimus (Eve) + Exemestane (Exe) vs. Plazebo (Pla) + Exemestane (Exe) Progressions-freies Überleben (lokal/zentral) 1 Eve + Exe: 6.9/10.6 Monate Pla + Exe: 2.8/4.1 Monate HR=0.43, p<0.001/hr=0.36, p<0.001 Ansprechrate 1 Eve + Exe: 9.5% Pla + Exe: 0.4% p<0.001 Gesamtüberleben 2 Eve + Exe: Pla + Exe: HR=0.89, p= Monate 26.6 Monate 1. Baselga J, et al. N Engl J Med 366:520-9, 2012; 2. Piccart M, et al. Ann Oncol 25: , 2014

14 BRAWO: 2. Interimsanalyse Verträglichkeit von Everolimus plus Exemestan in der klinischen Praxis Nebenwirkung Nebenwirkungen in 10% der Patienten nach Schweregrad, n (%) von n=500 Alle Grade Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Stomatitis 199 (39,8) 116 (23,2) 85 (17,0) 17 (3,4) 1 (0,2) Fatigue 78 (15,6) 43 (8,6) 28 (5,6) 11 (2,2) 0 Diarrhoe 66 (13,2) 29 (5,8) 40 (8,0) 4 (0,8) 0 Dyspnoe 65 (13,0) 24 (4,8) 20 (4,0) 14 (2,8) 3 (0,6) Übelkeit 60 (12,0) 26 (5,2) 26 (5,2) 9 (1,8) 1 (0,2) Verminderter Appetit 52 (10,4) 22 (4,4) 25 (5,0) 4 (0,8) 0 Der Anteil an Patientinnen mit Stomatitis (alle Grade) war niedriger in BRAWO (39,8 %) im Vergleich zu BOLERO-2 (59 %). Yardley DA, et al. Adv Ther 30:870-84, 2013

15 Randomisierte Studien mit Everolimus beim HR+ HER2- MBC Behandlung Situation Phase Vorbehandlung N Primärer Endpunkt Wichtigster sekundärer Endpunkt Tamoxifen ± Everolimus (TAMRAD) 1 Metastasiert Phase II AI-resistent 111 CBR (%) 61% vs 42% OS (mo) NR vs 32.9 HR 0.45, p=.007* Exemestan ± Everolimus (BOLERO-2) 2,3 Metastasiert Phase III nsai-resistent 724 PFS (mo) 6.9 vs 2.8 HR 0.43, p<.001 OS (mo) 31.0 vs 26.6, HR 0.89, p=.14 AI, aromatase inhibitor; CBR, clinical benefit rate; HR, hazard ratio; mo, months; NR, not reached; nsai, non steroidal AI; OS, overall survival; PFS, progression free survival; vs, versus; * exploratory 1. Bachelot T, et al J Clin Oncol 30: , 2012; 2. Baselga J, et al. N Engl J Med 366:520-9, 2012; 3. Piccart M, et al. Ann Oncol 25: , 2014

17 PALOMA-1 (Phase II): LABC/MBC ER+ HER2-1 st -line (N=165) Letrozol (Let) + Palbociclib (Pal) vs. Letrozol (Let) Progressions-freies Überleben Let + Pal: 20,2 Monate Let: 10,2 Monate HR=0,488; p=0,0004 Ansprechrate Let + Pal: 43% Let: 33% p=0,047 Gesamtüberleben: Nicht signifikant unterschiedlich Let + Pal: 37,5 Monate Let: 33,3 Monate HR=0,813; p=0,42 Finn RS, et al. Lancet Oncol 16:25-35, 2015

18 PALOMA-2 (Phase III): LABC/MBC ER+ HER2-1 st -line (N=666) Letrozol (Let) + Palbociclib (Pal) vs. Let + Plazebo (Pl) Progressions-freies Überleben Let + Pal: 24,8 Monate Let + Pl: 14,5 Monate HR=0,58; p<0, Ansprechrate Let + Pal: 42% Let + Pl: 35% p=0,031 Neutropenie Grad 3/4 Let + Pal: 56/10% Let + Pl: 1/<1% Febrile Neutropenie Let + Pal: 1,6% Let + Pl: 0% Therapieabbruch wegen AE Let + Pal: 9,7% Let + Pl: 5,9%% Finn RS, et al. J Clin Oncol 2016

19 PALOMA-3 (Phase III): LABC/MBC HR+ HER2- ET-resistent (N=521) Fulvestrant (Ful) + Palbociclib (Pal) vs. Ful + Plazebo (Pl) Progressions-freies Überleben Ful + Pal: 9,2 Monate Ful + Pl: 3,8 Monate HR=0,42; p<0,001 Ansprechrate Ful + Pal: 10,4% Ful + Pl: 6,3% p=0,16 Relevante Adverse Events Grad 3/4 Fulvestrant + Palbociclib Fulvestrant + Plazebo Alle: 58.6 / / 1.7 Neutropenie: 53.3 / / 0.6 Leukopenie: 24.6 / / Turner NC, et al. New Engl J Med 373:209-19, 2015

20 PALOMA-3 (Phase III): LABC/MBC HR+ HER2- ET-resistent Fulvestrant (Ful) + Palbociclib (Pal) vs. Ful + Plazebo (Pl) Exploratorische Subgruppenanalysen (PIK3CA und ESR1 in ctdna) Stratifiziert nach PIK3CA-Mutation in ctdna (N=395) 1 PIK3CA wildtype (N=266) Ful + Pal: 9,9 Monate Ful + Pl: 4,6 Monate HR=0,45; p<0,0001 PIK3CA mutiert (N=129, 33%) Ful + Pal: 9,5 Monate Ful + Pl: 3,6 Monate HR=0,48; p=0,002 PIK3CA wt PIK3CA mut Stratifiziert nach ESR1-Mutation in ctdna (N=395) 2 ESR1 wildtype (N=289) Ful + Pal: 9,5 Monate Ful + Pl: 3,8 Monate HR=0,438; p<0,0001 ESR1 mutiert (N=106, 27%) Ful + Pal: 9,4 Monate Ful + Pl: 4,1 Monate HR=0,524; p=0,0052 ESR1 wt ESR1 mut 1. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 17:425-39, 2016; 2. Turner NC, et al. ASCO 2016 (abs 512)

21 MONALEESA-2 (Phase III): LABC/MBC HR+ HER2-1 st -line (N=668) Letrozol (Let) + Ribociclib (Rib) vs. Rib + Plazebo (Pl) Progressions-freies Überleben Let + Rib: nicht erreicht Let + Pl: 14,7 Monate HR=0,56; p<0, Ansprechrate Let + Rib: 41% Let + Pl: 28% p=0, Alle Subgruppen profitieren relativ gleich unabhängig von: Alter ECOG ER/PgR Status Leber- oder Lungenmet. Knochenmet. Primäre oder sekundäre Metastasierung Vortherapie mit ET oder CT Hortobagyi, et al. NEJM 2016

22 1. Finn RS, et al. Lancet Oncol 16:25-35, 2015; 2. Finn RS, et al. ASCO 2016 (abs 507);3. Turner NC, et al. New Engl J Med 373:209-19, 2015; 4. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 17:425-39, 2016; 5. Turner NC, et al. ASCO 2016 (abs 512); 6. Hortobagyi, et al. NEJM 2016; 7. Dickler MN, et al. ASCO 2016 (abs 510) Wichtigste Studienergebnisse mit CDK4/6 Inhibitoren beim HR+ HER2- MBC Behandlung Letrozol ± Palbociclib (PALOMA-1) 1 Letrozol ± Palbociclib (PALOMA-2) 2 Fulvestrant ± Palbociclib (PALOMA-3) 3-5 Letrozol ± Ribociclib (MONALEESA-2) 6 Abemaciclib (MONARCH-1) 7 Situation Phase LABC/MBC Phase II LABC/MBC Phase III LABC/MBC Phase III LABC/MBC Phase III MBC Phase II Vorbehandlung 1 st -line st -line 666 ET-resistent st -line 668 Vorbehandelt inkl. 2 Ctx N Primärer Endpunkt Wichtigster sekundärer Endpunkt PFS (mo) 20.2 vs 10.2 HR 0.49, p=.0004 PFS (mo) 24.8 vs 14.5 HR 0.58, p< PFS (mo) 9.2 vs 3.8 HR 0.42, p<.001 PFS (mo) NR vs 14.7 HR 0.56, p< ORR 19.7% OS (mo) 37.5 vs 33.3 HR 0.813, p=.42 ORR (%) 42% vs 35% p=.031 PIK3CA und ESR1 mut kein prädiktiver Faktor ORR (%) 41% vs 28% p= Diarrhoe Grad 3 20% ET, endocrine therapy; HR, hazard ratio; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; mo, months; ND, no data; NR, not reached; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; vs, versus.

23 Chemotherapie-basierte Therapien

24 Chemotherapie-basierte Therapien Mit Anti-VEGF-Ak: Bevacizumab

25 1. Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 3. Robert N, et al. J Clin Oncol 2011; 4. Brufsky AM, et al. J Clin Oncol 2011; 5. Miller KD, et al. J Clin Oncol Chemotherapie (CT) ± Bevacizumab (Bev) beim MBC Responserate (%) PFS (Monate) CT CT + Bev CT CT + Bev HR für PFS Paclitaxel ± Bev 1 st -line 22 49* * 0.48 (n=722, E2100) 1 (p<0.0001) Docetaxel ± Bev 1 st -line 46 64* * 0.77 (n=736, AVADO) 2 Taxan/Anthra ± Bev 1 st -line Capecitabin ± Bev 1 st -line (RIBBON-1, n=1237 ) * 35* * 8.6* (p=0.006) 0.64 (p<0.001) 0.69 (p<0.001) CT ± Bev 2 nd -line 30 40* * 0.78 (RIBBON-2, n=684) 4 (p=0.007) Capecitabin ± Bev 1 st -6 th line 9 20* (n=462) 5 (p=ns) * signifikant Einsatz von Bevacizumab in Kombination mit Taxan/Anthrazyklin/Capecitabin verbessert beim HER2- MBC 1 st -2 nd -line signifikant das Progressions-freie Überleben und das Ansprechen, aber nicht das Gesamtüberleben.

26 Chemotherapie-basierte Therapien Mit Anti-VEGF-Ak: Mit Anti-HER2-Ak: Bevacizumab Trastuzumab Pertuzumab Trastuzumab Emtansine (Lapatinib)

27 Chemotherapie-basierte Therapien Mit Anti-VEGF-Ak: Mit Anti-HER2-Ak: Mit Anti-PD1/PD-L1-Ak: Bevacizumab Trastuzumab Pertuzumab Trastuzumab Emtansine (Lapatinib) Pembrolizumab Atezolizumab Avelumab Durvalumab...

28 Therapeutische Angriffspunkte in der Interaktion zwischen Krebserkrankung und Immunsystem ( Cancer-Immunity Cycle ) Chen DS, Mellmann I. Immunity 39:1-10, 2013

29 Präliminäre klinische Ergebnisse mit PD1/PD-L1-Checkpoint- Inhibitoren beim Mammakarzinom >80% kein Ansprechen Emens LA, et al. Curr Opin Obstet Gynecol 28:142-7, 2016 Eine präexistente T-Zell-Antwort kann freigesetzt werden, RR 5%-19% Die Wirkung ist abhängig vom BC-Subtyp und der PD-L1-Expression Ansprechen auch bei fehlender PD-L1-Expression und HR-Expression Das Ansprechen ist nachhaltig (immunologischer Memory-Effekt?) Die meisten Patienten (>80%) sprechen nicht an, daher Kombination mit Standardtherapie (Chemo-/Strahlentherapie) sinnvoll?

30 Neoantigene in menschlichen Krebserkrankungen Schumacher TN, Schreiber RD. Science 348:69-74, 2015

31 Immunogener Zelltod (ICD) unter Chemotherapie oder Strahlentherapie ATP: Adenosintriphosphat CRT, Calreticulin HMGB1, high-mobility group box 1 CTLs, cytotoxic CD8 + DC, dendritic cells Kroemer G, et al. Annu Rev Immunol 31:51-72, 2013

32 Phase Ib: Atezolizumab + nab-pac beim TNBC 1-3L (N=32) Study Design Adams S, et al. ASCO 2016 (abs 1009)

33 Phase Ib: Atezolizumab + nab-pac beim TNBC 1-3L (N=32) Duration of Response Adams S, et al. ASCO 2016 (abs 1009)

34 Aktuelle Entwicklungen in der Therapie des HR+ HER2- Mammakarzinoms Endokrin-basierte Therapien: Fulvestrant high-dose > low dose (CONFIRM) und > 1L Anastrozol (FIRST, FALCON) Kombinationstherapien mit CDK-4/6 Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib) oder mtor Inhibitoren (Everolimus) können Resistenzentwicklungen verzögern Bisher keine prädiktiver Marker zur Vorhersage der Wirksamkeit der Kombinationstherapien Erste Kombinationsdaten mit alpha-spez. PI3K Inhibitoren oder HDAC Inhibitoren sind interessant Chemotherapie-basierte Therapien: Bevacizumab in Kombination mit Taxan oder Capecitabin ist indiziert 1L beim HER2- MBC, falls eine rasche Remission erforderlich ist oder die Patientin eine Remissionsverlängerung wünscht Aufheben der Immunsuppression durch Checkpoint-Inhibitoren sehr vielversprechend bei präexistenter oder durch Auslösen eines immunogenen Zelltodes verstärkter Immunantwort

35 Heidelberg Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

36 Randomisierte Studien mit Fulvestrant (niedriger dosiert) vs. andere endokrine Monotherapien beim HR+ LABC/MBC Behandlung Situation Phase Vorbehandlung N Primärer Endpunkt Wichtigster sekundärer Endpunkt Fulvestrant low dose* vs. Anastrozol 1 LABC/MBC Phase III ET-resistent 451 TTP (mo) 5.5 vs 5.1 HR 0.84, p=.84 ORR 20.7% vs. 15.7% OR 1.38, p=.2 Fulvestrant low dose* vs. Anastrozol 2 LABC/MBC Phase III ET-resistent 5.4 vs TTP (mo) HR 0.92, p=.43 ORR 17.5% vs. 17.5% OR 1.01, p=.96 Fulvestrant low dose* vs. Tamoxifen 3 LABC/MBC Phase III Palliativ ET-naiv 587 TTP (mo) 6.8 vs 8.3 HR 1.18, p=.088 ORR 31.6% vs. 33.9% OR.87, p=.45 Fulvestrant loading dose* vs. Exemestan (EFECT) 4 LABC/MBC Phase III nsai-resistent 693 TTP (mo) 3.7 vs 3.7 HR.963, p=.653 ORR 7.4% vs. 6.7% OR 1.12, p=.736 ET, endocrine therapy; HR, hazard ratio; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; mo, months; nsai, non-steroidal aromatase inhibitor; OR, odds ratio; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; vs, versus; TTP, time to progression *low dose: Fulvestrant 250mg q4w; loading dose: Fulvestrant 500mg d0, 250mg d14, 28 q4w resistent: Progress unter oder 1 Jahr nach Ende einer adjuvanten oder unter palliativer ET Bei N=128 Patienten ER/PgR unbekannt 1. Howell A, et al. J Clin Oncol 20: , 2002; 2. Osborne CK, et al. J Clin Oncol 20: , 2002; 3. Howell A, et al. J Clin Oncol 22: , 2004; 4. Chia S, et al. J Clin Oncol 26: ,2008

37 FACT und SWOG 0226 (Phase III): MBC HR+ biologisch postm. 1L Fulvestrant 500mg d1 250mg d14, 28 q4w + Anastrozol vs. Anastrozol Fulvestrant + AI vs. AI FACT 1 SWOG Anzahl Patienten De novo metastasiert 13% 39% Chemotherapie adjuvant 45% 33% Tamoxifen adjuvant 68% 40% Medianes PFS (Mo.) 10.8 vs HR 0.99; p vs HR 0.8; p Medianes OS (Mo.) 37.8 vs HR 1.0; p vs HR 0.81; p SWOG 0226: Benefit persistiert nur bei Patienten ohne Tamoxifen-Vorbehandlung 1. Bergh J, et al. J Clin Oncol 30: , 2012; 2. Mehta RS, et al N Engl J Med 367:435-44, 2012

38 Endokrin-basierte Therapien beim HR+ HER2- MBC The Future of Treatment In HR+, HER2-Negative MBC Rugo H, et al. ASCO 2016 (educational session)

39 Wichtigste Studienergebnisse mit PI3K-Inhibitoren beim HR+ HER2- MBC Behandlung Fulvestrant ± Pictilisib (FERGI) 1 Fulvestrant ± Buparlisib (BELLE-2) 2 Fulvestrant + Taselisib 3 Fulvestrant + Alpelisib 4 Situation Phase MBC Phase II MBC Phase III MBC Phase II MBC Phase Ib N Pan PI3K-Inhibitoren AI-resistent 168/61 Vorbehandlung AIvorbehandelt 1147 Alpha-spezifische PI3K-Inbitoren AI-resistent 44 Vorbehandelt 81 Primärer Endpunkt PFS (mo) 6.6/5.4 vs 5.1/10.0 Not signifikant PFS (mo) 6.5 vs 5.0 HR 0.78, p<.001 ORR 22.7% CBR 29.5% RP2D Fulvestrant + Alpelisib 400mg qd Wichtigster sekundärer Endpunkt G 3-Tox. 61/36% vs. 28/37% G 3-Tox. ALT/AST>20% Hyperglyc.15% Depression 10% G 3-Tox. Kolitis/Diarrhoe 25% Haut 5% PFS (mo) PIK3CA mut 8.3 PIK3CA wt 4.7 AI, aromatase inhibitor; CBR, clinical benefit rate; G, grade; HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; mo, months; mut, mutant; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; RP2D, recommended phase II dose; vs, versus; wt, wild type. 1. Krop IE, et al. Lancet Oncol 17:811-21, 2016; 2. Baselga J, et al. SABCS 2015 (abs S6-01); 3. Dickler MN, at al. ASCO 2016 (abs 520); 4. Janku F, et al. SABCS 2014 (abs PD5-5)