Was gibt es Neues zu CASPOFUNGIN?

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1 Was gibt es Neues zu CASPOFUNGIN? Barbara Gerlach, Haar Neues aus der Industrie 19. Jahrestagung der PEG , Bonn

2 Agenda Neue Indikation Aktuelles Studienprogramm 2

3 Anwendungsgebiete für Caspofungin Behandlung von invasiver Aspergillose bei erwachsenen Patienten, die auf Therapien mit Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Behandlung von invasiver Candidiasis bei erwachsenen Patienten. Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie. 3

4 Eine randomisierte, doppelblinde Multicenter-Studie mit Caspofungin vs. liposomalem Amphotericin B als empirische Therapie bei neutropenischen Patienten mit persistierendem Fieber 1. T. Walsh 1, C. Sable 2, B. depauw 3, G. Donowitz 4, J. Maertens 5, L. Baden 6, M. Bourque 2, R. Lupinacci 2, B.Y. Nguyen 2, H. Teppler 2 1 Bethesda MD, 2 West Point PA, 3 Nijmegen, The Netherlands, 4 Charlottesville VA, 5 Leuven Belgium, 6 Boston MA 43 rd ICAAC 2003, Abstr. M C. Sable West Point PA 14 th ECCMID 2004, Abstr. S 76

5 Studiendesign I Doppelblinde, randomisierte Multicenterstudie Caspofungin 50mg/d (70 mg an Tag 1) 5 versus liposomales Amphotericin B (L-AmB) 3 mg/kg d Primärer Wirksamkeitsparameter = Prozentsatz der erfolgreich behandelten Patienten Erfolgreiche Therapie = Erfüllung a l l e r 5 Kriterien! Überleben 7 Tage nach Therapieende! Erfolgreiche Behandlung einer Baseline-Mykose! Keine Durchbruch-Mykose 7 Tage nach Therapieende! Kein vorzeitiger Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit oder fehlender Wirksamkeit! Entfieberung 48 Std. vor Ende der Neutropenie

6 Studiendesign II Stratifizierung Nach Risikokategorie und antimykotischer Prophylaxe Hohes Risiko = allo-hszt oder Leukämie-Rezidiv Primäre Hypothese Caspofungin ist L-AmB nicht unterlegen in der empirischen Therapie bewertet gemäß dem primären Komposit-Endpunkt (adjustiert nach Strata) Definition der Nicht-Unterlegenheit: Für die Differenz der nach Strata adjustierten Ansprechraten gilt für das 95,2 % Konfidenzintervall: 95,2% Konfidenzintervall

7 Hypothesen für die Verträglichkeit Caspofungin ist L-AmB nicht unterlegen im Hinblick auf die Häufigkeit von Nephrotoxizität (Verdoppelung des Serum-Creatinins oder Anstieg um 1,0 mg/dl bei erhöhtem Anfangswert) = primärer Endpunkt Infusionsbedingten Ereignissen Medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen Therapieabbrüchen wegen medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen Definition der Nicht-Unterlegenheit: Für das 95%-Konfidenzintervall für die Differenz der Häufigkeiten gilt: 95% Konfidenzintervall

8 Einschlußkriterien 16 Jahre Zustand nach HSZT oder Krebs-Chemotherapie und persistierendes Fieber (T > 38,0 o C) und Neutropenie (< 500/µL) seit 4 Tagen und seit 4 Tagen systemische Antibiotika 8

9 Studiendesign III Auftreten von Fieber & Neutropenie Start der Studientherapie Ende der Neutropenie Follow-up 1 Woche nach Therapieende Follow-up 2 Wochen nach Therapieende > 96 Stunden Dauer der i.v.-behandlung Die Therapie wurde bis zum Ende der Neutropenie (ANC > 500 cfu/ µl) oder bis zu 72 Std. darüber hinaus fortgesetzt Maximale Therapiedauer bei Patienten ohne IFI: 28 Tage Patienten mit einer nachgewiesenen IFI mußten mindestens 14 Tage UND mindestens 7 Tage nach Ende aller Symptome und der Neutropenie (Maximale Dauer mit IFI 90 Tage) behandelt werden. 9

10 Patientencharakteristika (n = 1111) Caspofungin n = 564 [%] L-AmB n = 547 [%] % männlich Medianes Alter Jahre (Bereich) 51 (17-83) 49 (16-83) Primäre Diagnose - AML - ALL - NHL Hoch-Risiko - Allo HSZT - Leukämie-Rezidiv Antimykotika-Prophylaxe ANC < 100 /µl Behandlungsdauer (Tage) Mittelwert/Median (Bereich) 13/11 (1-90) 12,5/10 (1-90) 10

11 Primär-Analyse Adjustustiert nach Stratum, MITT 40 Ansprechrate [%] Caspofungin n = 556 n (%) (95% CI) L-AmB n = 539 n (%) (95% CI) geschätzte Differenz % (95,2% CI) Erfolgreiches Gesamtansprechen 190 (33,9) (30,0, 37, 9) 181 (33,7) (29,7, 37,7) 0,2 (-5,6, 6,0) 11

12 Primäre und Sekundäre Effektivitätsanalyse, beobachtete Ergebnisse (MITT) Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte [%] Gesamt- Therapieerfolg Überleben 7 Tage nach Therapieende BLI* Therapieerfolg 12 Keine Durchbruch- Mykose Kein Therapieabbruch Caspofungin, n=556 L-AmB, n=539 * je 27 Patienten mit Baseline-Mykose (= BLI) Entfieberung während der Neutropenie

13 Primär-Analysis beobachtete Ergebnisse, MITT Caspofungin n = 556 (%) L-AmB n = 539 (%) p-wert Ansprechrate (beobachtet) Überleben 7 Tage nach Therapieende - Erfolgreiche Behandlung von Baseline-Mykosen* , (14/27) 26 (7/27) - Keine Durchbruch-Mykosen ,043 - Kein Therapieabbruch (wegen Unverträglichkeit ,034 / fehlender Wirksamkeit) - Entfieberung * Baseline-Mykose = invasive Mykose, die bei Randomisierung zwar schon bestand, aber erst im Laufe der ersten 24 Std. nach Studienstart nachgewiesen wurde

14 Wirksamkeit Ansprechraten für MITT Konfidenzintervalle für die Unterschiede Gesamt-Therapieerfolg -Erfolg bei Baseline- Mykosen - Keine Durchbruch- Mykosen - Überleben 7 Tage nach Therapieende - Kein vorzeitiger Therapieabbruch -Entfieberung 48 h vor Ende der Neutropenie Differenz in % zugunsten von L-AmB zugunsten von Caspofungin! " 14

15 Überleben 7 Tage nach Therapieende (MITT-Analyse) Kaplan-Meier-Plot Überlebende [%] Zeitpunkt der protokollgemäßen Auswertung p = 0,051 92,6% Caspofungin n = ,2% Studientag p = 0,044 Log Rank Chi-Square = 4.05 L-AmB n =

16 Erfolgreiche Therapie von Baseline- Mykosen (MITT-Analyse) [%] Caspofungin, n = 27 L-AmB, n = Gesamt- Aspergillus spp., Candida spp., Andere, jeweils jeweils jeweils Therapieerfolg* n = 12 n = 12 n = 3 * p = 0,043 16

17 Auftreten von Durchbruch-Mykosen in der MITT-Analyse Caspofungin (n = 556) L-AmB (n = 539) Patienten mit Durchbruch-Mykosen Aspergillus spp. Candida spp (5%) 23 (4%) 9 15 Andere

18 Letalität bei MITT-Patienten mit dokumentierten Mykosen (während der Studienperiode) Anzahl (%) verstorbener Patienten mit Caspofungin n = 556 L-AmB n = 539 p-wert Baseline- Mykosen* 3/27 (11,1%) 12/27 (44,4%) < 0,01 Durchbruch- Mykosen 10/29 (34,5%) 10/24 (41,7%) 0,59 * Baseline-Mykose = invasive Mykose, die bei Randomisierung zwar schon bestand, aber erst im Laufe der ersten 24 Std. nach Studienstart nachgewiesen wurde 18

19 Endpunkte für die Verträglichkeit (Konfidenz-Intervalle für die Differenz) p-werte Nephrotoxizität < 0,001 Infusionsbedingte UE* < 0,001 Medikamentenbedingte UE < 0,001 Abbruch wegen medikamentenbedingter UE 0,037 * Unerwünschte Ereignisse Differenz in %! zugunsten von zugunsten von Caspofungin L-AmB 19 "

20 Medikamentenbedingte unerwünschte Ereignisse (UAW) Caspofungin: signifikant weniger p-wert! Klinische UAW < 0,001! Therapieabbrüche wegen schwerwiegender klinischer UAW 0,015! Medikamentenbedingte Laborwertveränderungen (L-UAW) < 0,001! Therapieabbrüche wegen L-UAW 0,010 Spezifische UAW seltener in der Caspofungin Gruppe! Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen! Anstieg der AP, Hypokaliämie, Creatinin-Anstieg Alle anderen UAW ähnlich in der Häufigkeit Keine dieser UAW häufig in der Caspofungin Gruppe 20

21 Schlußfolgerungen I Caspofungin war genauso wirksam wie L-AmB als empirische Therapie bei fiebernden neutropenischen Patienten mit Verdacht auf eine Pilzinfektion Caspofungin war L-AmB überlegen im Hinblick auf:! Erfolgreiche Therapie von Baseline-Mykosen (p = 0,043)! Kein vorzeitiger Therapieabbruch (p = 0,034) Caspofungin beeinflußte günstig das Überleben! Überleben 7 Tage nach Therapieende (p = 0,051)! Überleben gemäß Kaplan-Meier-Plot (p = 0,044)! Überleben bei Baseline-Mykoson (p < 0,01) 21

22 Schlußfolgerungen II Caspofungin und L-AmB waren vergleichbar bezüglich:! Durchbruch-Infektionen! Entfieberung während der Neutropenie Caspofungin war signifikant besser verträglich als L-AmB mit niedrigeren Raten an:! Nephrotoxiztät! Infusionsbedingten Ereignissen! Medikamentenbedingten unerwünschten Ereignissen! Therapieabbruch wegen medikamentenbedingter unerwünschter Ereignisse 22

23 Beteiligte Zentren Argentinien: J Altclas Australien: J Harkness, J Seymour, M Slavin, Belgien: J Maertens Brasilien: A Anelli, M Nucci Deutschland: H Bertz, H Einsele, G Fätkenheuer, A Glasmacher, G Höffken, H Horst, H Illiger, W Kern, G Just-Nübling, G Maschmeyer, C Nerl, M Ruhnke, G Silling Frankreich: J Bourhis, A Vekhoff, J Vernant Griechenland: M Bakiri, H Giamarellou, G Petrikkos Großbritannien: B Oppenheim, G Prentice Kanada: E Bow, R Feld, A McCarthy, M Laverdiere C Rotstein, S Sanche Kolumbien: O Sussman Israel: J. Rowe Italien: T Barbui, G Carosi, A Del Favero, G Fiortoni, G Leone, P Martino, A Nosari Mexiko: J Delgado, C Martinez Ayon Neuseeland: R. Spearing Österreich: K Lechner Peru: C Carracedo Gonzales, J Salas Sanchez 23

24 Beteiligte Zentren (Forts.) Polen: A Dmoszynska, A Hellmann, W Jedrejczak, L Konopka, T Robak Südafrika: D Brittain, C Slabber Spanien: J Baro-Calle, J Besalduch-Vidal, J Diaz- Mediavilla, J Fernandez-Ranada, M Fernandez-Rodriguez, F Hernandez-Navarro, A Julia-Font, M Rovira-Tarrats, M Sanz-Alonso, J Sierra-Gil, C Solano-Vercet, J Tomas-Martinez, L Vazquez Schweiz: T Calandra, S Zimmerli Taiwan: Y-C Chen Tschechische Republik: K Indrak, P Kavan, V Koza, J Mayer, J Sterba, M Trneny Türkei: H Akan, O Uzun Ungarn: E Laszlo, M Udvardy USA: R Adam, P Arnow, L Baden, R Betts, S Chapman, A Cross, G Donowitz, H Erba, S Ericson, R Fetchick, S Filler, M Goldman, R Greenberg, J Greene, J Hiemenz, K High, D McKinsey, V Morrison, K Mullane, P Pappas, J Perfect, F Petersen, I Raad, A Reboli, J Reinhardt, H Schrager, M Schuster, B Segal, K Sepkowitz, J Serody, Z Temesgen, J Wingard Venezuela: H Marcano 24

25 Laufende und kommende Studien 25

26 Aktuelle Studien bei Erwachsenen... Prot. 037 Kombinationstherapie bei invasiver Aspergillose! Fast abgeschlossene, offene Pilotstudie: 70 mg/tag Caspofungin in Kombination mit anderen Antimykotika bei Patienten mit sicher/wahrscheinlich nachgewiesener IA (n. EORTC/MSG Kriterien), bei denen die Monotherapie unwirksam oder unverträglich ist Prot. 045 Invasive Candidiasis ohne Fungämie! Nichtvergleichende Studie zur Wirksamkeit von Caspofungin bei selteneren Formen von invasiver Candidiasis Osteomyelitis, Meningitis und Endocarditis (100 mg/tag) Chronisch-disseminierte Candidiasis (50 mg/tag) Candida Abszesse, einschl. Peritonitis und intraabdominellen Infektionen (50 mg/tag) 26

27 ... und Kindern PK-Studie bei 2-17 Kindern und Jugendlichen mit neu auftretendem Fieber und Neutropenie (Prot. 033) (n=40) Dosisselektion EmpirischeTherapie (n=100) nachgewiesene Candida oder Aspergillus Infektionen (n=40) Daten für Kinder < 2 Jahre

28 Actual Pediatric Studies Pharmacokinetic Studies! Evaluate PK & safety in children 3 to 24 months! Subsequent evaluation of children < 3 months of age Clinical studies in Empirical Therapy and Documented Infections! Children 2 to 17 years of age Subsequent amendment to allow for inclusion of children < 2 years (based on results of PK studies above)! Dosing using BSA approach, with loading dose on Day 1 28

29 In Vorbereitung: Caspofungin zur Primärtherapie von IA Protokoll zur Untersuchung von Caspofungin zur Primär-Monotherapie bei Patienten mit IA Phase II, nicht-vergleichende Studie in 2 Patientenpopulationen! Patienten mit hämatologischen Malignomen! Patienten nach autologer HSZT Wirksamkeits-Endpunkt: Positives Ansprechen bei Therapieende Studienprotokoll der EORTC Insgesamt ~50 Patienten in jeder Gruppe 29