Klinische Langzeiteffekte von antiviralen Therapien. PD. Dr.med. K. Deterding Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen

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1 Klinische Langzeiteffekte von antiviralen Therapien PD. Dr.med. K. Deterding Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen

2 Eine erfolgreiche antivirale Therapie bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose verringert das Auftreten klinischer Endpunkte

3 Hepatitis B HBV Patienten mit virologischem Ansprechen auf eine NUC-Therapie: signifikant geringere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines klinischen Ereignis (Beispiel Entecavir) Zoutendijk, Deterding et al., GUT 2013

4 Cumulative Development Rates of HCC (%) Hepatitis B Virologisches Ansprechen auf eine antivirale Therapie bei HBV ist mit einem reduzierten Riskio für HCC Entstehung assoziiert 50 Cirrhosis Control 40 Log-rank test: P < % % 20.9% % % 4.3% 7.0% 7.0% ETV # at Risk Treatment Duration (Years) ETV Control Hosaka et al., Hepatology 2013

5 Hepatitis C Assoziation zwischen SVR und Gesamtmortalität bei HCV Patienten mit fortgeschrittener Fibrose ALL CAUSE MORTALITY LIVER RELATED MORTALITY Van der Meer AJ, Wedemeyer et al., JAMA 2012

6 Hepatitis C Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und ausgeheilter HCV Infektion haben eine mit der Gesamtbevölkerung vergleichbare Überlebenswahrscheinlichkeit ausgeheilte Patienten Van der Meer AJ, Wedemeyer, JAMA 2014

7 cum. event free survival Hepatitis Delta Interferon-basierte Therapie bei Hepatitis Delta ist mit einem verbesserten klinischen Outcome assoziiert 1,0 0,8 Interferon-a 0,6 0,4 0,2 0,0 no therapy or NUCS 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 Wranke et al., Abstract PS053, EASL-ILC 2016 time (years)

8 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

9 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

10 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

11 Hepatitis B NUC-Therapie bei HBV nach hepatischer Dekompensation Verbesserung des transplantations-freie Überlebens verbessertes LTx-freies Überleben aber nur ~ 50% nach 5 Jahren Jang et al., Hepatology 2015

12 Hepatitis C IFN-Therapie bei fortgeschrittener HCV-Zirrhose ist mit einem erhöhten Risiko bakterieller Infektionen assoziiert Carrión, Forns et al., J. Hepatol. 2009

13 IFN-freie Therapie bei Patienten mit dekompensierter HCV- Zirrhose

14 Verbesserung von Leberfunktionsparametern durch IFNfreie antivirale Therapien?

15 Medizinische Hochschule Hannover n = 80 Child A = 45 Pat., Child B = 30 Pat., Child C = 4 Pat. * für 1 Patienten fehlte Child score zu Baseline Sofosbuvir + Ribavirin n = 56 Sofosbuvir + Simeprevir +/- Ribavirin n = 15 Sofosbuvir + Daclatasvir +/- Ribavirin n = 9 Baseline Geschlecht 47 (59%) männlich HCV-Genotyp GT 1 (63%), GT 2 (5%), GT 3 (30%), GT 4 (2,5%) FibroScan (kpa) median 27,4 ± 16 (range 12,6 75) Thrombozyten < 90 Tsd./µl 42 (53%) Albumin < 35 g/l 42 (53%) Aszites; Therapiebeginn 23 (34%) Ösophagusvarizen 35 (46%) Deterding et al., Aliment Pharmacol Ther. 2015

16 Hannover Kohorte: Verbesserung Leberfunktionsparameter während antiviraler Therapie Deterding et al., Aliment Pharmacol Ther. 2015

17 Hannover Kohorte: Verbesserung Leberfunktionsparameter während antiviraler Therapie platelets (Tsd/µl) Ribavirin erhöht Thromozyten! p l a t e l e t s b e l o w 9 0 T s d / µ l a t b a s e l i n e p = p < w 0 w 2 w 4 w 1 2 w 2 4 F U 1 2 Deterding et al., Aliment Pharmacol Ther. 2015

18 Median Total Bilirubin (mg/dl) Median Total Albumin (g/dl) Ledipasvir, Sofosbuvir, Ribavirin (SOLAR - 2 Study) Median Bilirubin und Albumin/Veränderung zwischen Baseline und FU 4 CPT B + CPT C Normal range ( ) p <0.001 (11.2) (19.1) p <0.001 Normal range ( ) Manns et al., Lancet Infect Dis. 2016

19 Klinische Langzeiteffekte von DAA Therapien - Daten aus dem DHC-R - > Patienten wurden in mehr als 250 Zentren zwischen 1. Februar 2014 und September 2015 in das Register eingeschlossen 1108 Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose wurden ausgewertet (Fibroscan >20kPa, Thrombos <90 Tsd.; Albumin <35 g/l oder Zeichen der Dekompensation) 1106 Patienten mit SVR-12 Daten 1035 Patienten wurden in die per protocol Analyse (PP) eingeschlossen

20 Verbesserung Leberfunktionsparameter - ALT und Thrombozyten Baseline ALT 99.1 ± 69.8 U/l Baseline platelets ± 56.7 x10³/µl Deterding et al.,vortrag EASL general session 2017

21 Verbesserung Leberfunktionsparameter Bilirubin und Albumin Baseline bilirubin 1.1± 0.8 mg/dl Baseline albumin 35.9 ± 8.5 g/l Deterding et al.,vortrag EASL general session 2017

22 Verbesserung der Lebersteifigkeit durch IFN-freie antivirale Therapie?

23 Verbesserung der Lebersteifigkeit durch erfolgreiche IFN-free antivirale Therapie: Fibroscan FibroScan > 25 kpa at baseline FibroScan 25 kpa at baseline Deterding et al., Aliment Pharmacol Ther. 2016

24 Fibroscan im Langzeitverlauf; FU 96 Pietsch, Deterding, Potthoff et al. United European Gastroenterol J, in press

25 Change in MELD Score Ledipasvir, Sofosbuvir, Ribavirin (SOLAR- 2 Study) MELD Score Veränderungen zwischen Baseline und FU 4 Pre/Post-Transplant (CPT B and C, n=136*) (8) n=18 (-17) (-11) *Missing FU-4: n=24. Manns et al., Lancet Infect Dis. 2016

26 Sofosbuvir and Velpatasvir (ASTRAL 4 Study) Verbesserung des MELD Scores bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose Curry et al., N Engl J Med. 2015

27 allerdings

28 Keine Verbesserung des MELD Scores bei Patienten im spanischen HEPA-C Register 843 Patienten mit Zirrhose 175 Child-Pugh B/C MELD Verbesserung: 36% MELD Verschlechterung: 33% Meld >18 assoziiert mit Tod Fernandet-Carillo et al. EASL-ILC 2016, General Session 1

29 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

30 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? Verbesserung Verbesserung zukünftige Studien Verbesserung zukünftige Studien klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

31 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation

32 Ist eine antivirale Therapie bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose sinnvoll? Leberfunktionsparameter? Lebersteifigkeit? Hepatozelluläres Karzinom? MELD-Scores? Überleben? klinischer Benefit Nebenwirkungen HCC Risiko Dekompensation antivirale Therapie gerechtfertigt bei MELD-Score >18?