Medikamente und Leber

Transkript

1 Heiner Wedemeyer Medizinische Hochschule Hannover H. Wedemeyer Lebererkrankungen und Leberwerte 1

2 Lebererkrankungen 1.Wie stellt man eine Lebererkrankung fest? 2.Ursachen von Lebererkrankungen 3.Die Revolution der Hepatitis-Therapie

3 Das Leber-Buch

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5 Was macht die Leber?

6 Lebererkrankungen 1.Wie stellt man eine Lebererkrankung fest? 2.Ursachen von Lebererkrankungen 3.Die Revolution der Hepatitis-Therapie

7 Klinische Endpunkte von Lebererkrankungen? Akutes Leberversagen Chronische Hepatitis

8 Lebererkrankungen haben eine schnellere Krankheitsprogression bei älteren Patienten!

9 Hazard ratio Fibroseprogression bei verschiedenen Lebererkrankungen Poynard et al J Hepatol 2003;38: patients 180 HIV-HCV 701 Alcohol 812 HBV 382 Hemochromatosis 2313 HCV 93 Steatosis BMI> PBC Age in years

10 Diagnostik bei Lebererkrankungen?

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12 Diagnostik bei Lebererkrankungen Klinische Zeichen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung

13 Diagnostik bei Lebererkrankungen Klinische Zeichen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung Bildgebung

14 Diagnostik bei Lebererkrankungen Klinische Zeichen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung Bildgebung Gewebeprobe Gallenwegsdarstellung

15 Diagnostik bei Lebererkrankungen Klinische Zeichen einer akuten oder chronischen Lebererkrankung Bildgebung Gewebeprobe Gallenwegsdarstellung Laborwerte

16 Leberwerte?

17 Leberwerte Aminotransferasen: GOT (ASAT) GPT (ALAT) Syntheseparameter: Prothrombinzeit (INR, Quick) Albumin Cholinesterase (CHE) Cholestaseparameter: ggt Alkalische Phosphatase Bilirubin Entgiftungsparameter: Ammoniak Bilirubin Andere: GLDH Gammaglobuline (IgG und IgM) Thrombozyten Kreatinin

18 Befundmuster bei erhöhten Leberenzymen AST ALT Hepatitische Konstellation g-gt AP Cholestatische Konstellation g-gt Toxische Konstellation (dd. maligne Infiltration)

19 Gamma-GT und Mortalität

20 Eine erhöhte ggt ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Sterblichkeit assoziiert Ghouri et al., Hepatololgy 2012

21 ggt und Mortalität in der Framingham-Studie Lee et al., Aterioscler Vasc Biol 2008

22 Gamma-GT und Leber-assoziierte Mortalität?

23 USA NHNES ( ): Eine erhöhte ggt ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert Ruhl et al., Gastroenterology 2009

24 Lebererkrankungen 1.Wie stellt man eine Lebererkrankung fest? 2.Ursachen von Lebererkrankungen 3.Die Revolution der Hepatitis-Therapie

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26 Genetisch Hämochromatose, M. Wilson, a-1-antitrypsinm. Metabolisch: NAFLD/NASH Maligne Prim. und sek. Tumore Toxisch: Alkohol, Medikamante, Virale Hepatitiden Vaskulär Budd-Chiari-Syndr. Rechtsherzsinsuff... Autoimmun AIH PBC PSC

27 NASH:Natürlicher Verlauf NAFLD pur fat NASH Leberzirrhose 10% / 10 Jahre 10-15% / 10 Jahre 10%-20% / 10 Jahre HCC/Dekompensation

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30 Mehr als 1000 Medikamente sind potentiell hepatotoxisch Andrade et al., Gastroenterology 2005; 129:

31 2 Wege der Schädigung Hepatotoxine Hepatoallergene Toxische Leberschädigung Vorhersagbar Dosisabhängig Im Tierversuch reproduzierbar Idiosynkratische Leberschädigung Nicht vorhersagbar Dosisunabhängig Risikozunahme durch Re-exposition Direkt Schädigung durch die Substanz Indirekte Schädigung durch toxisches Zwischenprodukt Augmentan Amanita Paracetamol INH Phenprocoumon (Marcumar)

32 Lebererkrankungen 1.Wie stellt man eine Lebererkrankung fest? 2.Ursachen von Lebererkrankungen 3.Die Revolution der Hepatitis-Therapie

33 Hepatitisviren Hepatitis A Feinstone 1973 RNA Hepatitis B Blumberg 1965 DNA Hepatitis C Houghton 1988 RNA Hepatitis D Rizzetto 1977 RNA Hepatitis E Balayan 1980 RNA

34 Hepatitisviren Hepatitis A Feinstone 1973 RNA Hepatitis B Blumberg 1965 DNA Hepatitis C Houghton 1988 RNA Hepatitis D Rizzetto 1977 RNA Hepatitis E Balayan 1980 RNA

35 Gemeldete HEV-Infektionen in Deutschland (RKI) 2015 bis KW 37: 864

36 Hepatitis E in Deutschland Eine Zoonose!

37 Akute Hepatitis E Stets selbstlimitierend?

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39 Hepatitisviren Hepatitis A Feinstone 1973 RNA Hepatitis B Blumberg 1965 DNA Hepatitis C Houghton 1988 RNA Hepatitis D Rizzetto 1977 RNA Hepatitis E Balayan 1980 RNA

40 Hepatitis B: Therapieoptionen (Peg)-Interferon alfa Limitierte Therapiedauer möglich! Stärkerer HBsAg Abfall häufiger HBsAg Verlust Aber Nebenwirkungen Nukleosid/Nukleotidanaloga Keine Nebenwirkungen Entecavir und Tenofovir wirken praktisch immer Wie lange therapieren? Was ist mit Nebenwirkungen bei einer Therapiedauer von > 10 Jahren

41 Regression einer HBV-induzierten Leberzirrhose nach 5 Jahren erfolgreichertherapie mit Entecavir Stage 6 Stage 6 Stage 2 Baseline Week 48 Week 268

42 Das Hepatitis D Virus benutzt HBsAg als Hülle Hughes, Wedemeyer and Harrison, The Lancet 2011

43 Behandlung der Hepatitis Delta mit PEG-IFNa-2a: ~25-30% dauerhafte HDV RNA Negativierung aber: Spätrelapse möglich! (Heidrich et al. EASL 2013) Wedemeyer et al. NEJM 2011

44 Hepatitisviren Hepatitis A Feinstone 1973 RNA Hepatitis B Blumberg 1965 DNA Hepatitis C Houghton 1988 RNA Hepatitis D Rizzetto 1977 RNA Hepatitis E Balayan 1980 RNA

45 HCV-assoziierte Komplikationen bis 2030 Razaiv, Waked, Sarrazin et al., J Viral Hepatitis 2014 in press

46 Hepatitis C Eine Heilung ist möglich!

47 Chronische Hepatitis C: Therapie bis Sommer 2011 PEG-Interferon alpha2a (Pegasys) (180µg) PEG-Interferon alpha2b (PegIntron) (1,5µg/kg) + Ribavirin (1400) mg Genotyp 1/4: (24)-48(-72) Wochen: SVR 40-50% Genotyp 2/3: (16-)24(-48) Wochen: SVR 60-90%

48 Eine erfolgreiche Therapie der Hepatitis C ist mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert! ALL CAUSE MORTALITY LIVER RELATED MORTALITY Van der Meer AJ, et al. JAMA 2012

49 Das Überleben der SVR Patienten ist vergleichbar mit der Normalbevölkerung Ausgeheilte Patienten Nicht-ausgeheilte Patienten Van der Meer et al., JAMA 2014

50 Interferon-freie Therapien der Hepatitis C

51 17. Jan. 2014: Zulassung Sofosbuvir 16. Mai 2014: Zulassung Simeprevir 26. Aug. 2014: Zulassung Daclatasvir 18. Nov. 2014: Zulassung Ledipasvir/Sofosbuvir 16. Jan 2015: Zulassung Paritaprevir/Ombitasvir/r 16. Januar 2015: Zulassung Dasabuvir : Zulassungserweiterung Daclatasvir : Zulassungserweiterung Simeprevir 2016: weitere Substanzen zu erwarten

52 IFN-freie Kombinationstherapien für die Hepatitis C Paritaprevir/r Ombitasvir Dasabuvir Asunaprevir Daclatasvir Simeprevir Daclatasvir Asunaprevir Daclatasvir Beclabuvir Grazoprevir Elbasvir NS5A- Inhibitors asvirs Sofosbuvir Sofosbuvir Daclatasvir Ledipasvir Protease- Inhibitors previrs Grazoprevir Elbasvir MK-3682 Simeprevir Sofosbuvir Non-Nucs Sofosbuvir Polymerase- Inhibitors buvirs GS-5816 Nucleos(t)ide Wedemeyer, Der Internist 2014 Sofosbuvir + RBV

53 SVR (%) IFN-freie Kombinationstherapien der Hepatitis C : Phase III Studien % ohne wesentliche Nebenwirkungen (to be confirmed...) >30 x NEJM, Lancet, JAMA, Lancet ID

54 Zugelassene IFN-freie Kombinationstherapien in D Paritaprevir/r Ombitasvir Dasabuvir NS5A- Inhibitors asvirs Paritaprevir/r Ombitasvir Sofosbuvir Daclatasvir Sofosbuvir Ledipasvir Protease- Inhibitors previrs Simeprevir Sofosbuvir Polymerase- Inhibitors buvirs Non-Nucs Nucleos(t)ide Wedemeyer, Der Internist 2014 Sofosbuvir + RBV

55 Sarrazin et al., Z Gastroenterol 2015

56 Maasoumy et al. Aliment Pharmacol Ther 2013

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60 HCV könnte bis 2025 in Deutschland weitesgehend eliminiert werden Wedemeyer, Duberg, Buti et al., J Viral Hepatitis 2014 in press

61 und das würde die Zahl der HCV-assozierten Zirrhosen reduzieren Wedemeyer, Duberg, Buti et al., J Viral Hepatitis 2014

62 und HCCs verhindern Wedemeyer, Duberg, Buti et al., J Viral Hepatitis 2014

63 und Leber-assoziierte Mortalität reduzieren! Wedemeyer, Duberg, Buti et al., J Viral Hepatitis 2014

64 Improvement of liver function parameters in advanced cirrhosis: The Hannover Cohort Changes in MELD Scores baseline-fu-week 12 Deterding et al., AP&T 2015

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66 Lebererkrankungen Bis zu 20% der Erwachsenen in Deutschland haben erhöhte Leberwerte Das akute Leberversagen ist mit einer sehr hohen Mortalität assoziiert (häufig ist eine Lebertransplantation die einzige Therapieoption) Chronische Lebererkrankungen verlaufen über Jahrzehnte asymptomatisch, bevor sich Zirrhosen klinisch manifestieren Das Leberzellkarzinom ist der in der Häufigkeit am schnellsten zunehmende Tumor in Deutschland Die Behandlungsmöglichkeiten viraler Hepatitiden haben sich in den letzten 10 Jahren dramatisch verbessert (fast jeder Patient mit Hepatitis B kann erfolgreich therapiert werden; die Revolution der Hepatitis C Therapie hat begonnen) Bei rechtzeitiger Therapie sind frühe Leberzirrhosen rückbildungsfähig

67 Das Leberbuch der Deutschen Leberstiftung