Neue Therapieoptionen der chronischen HCV Infektion auch auf der ITS? Hartmut H-J Schmidt

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1 Neue Therapieoptionen der chronischen HCV Infektion auch auf der ITS? Hartmut H-J Schmidt Klinik für Transplantationsmedizin Universitätsklinikum Münster

2 SVR Rate (%) Heilungsraten in HCV Patienten * 100 Years are not to scale IFN 6 mo IFN 12 mo IFN+RBV 6 mo IFN+RBV 12 mo PEG 12 mo PEG+RBV 12 mo PI+PEG +RBV 6-12 mo SMV+PEG +RBV 6-12 mo SOF+PEGAll oral2-3 mo +RBV 3 mo Adapted from Strader DB, et al. Hepatology 2004;39: INCIVEK [PI]. Cambridge, MA: Vertex Pharmaceuticals; VICTRELIS [PI]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co; Jacobson I, et al. EASL Amsterdam. The Netherlands. Poster #1425. Manns M, et al. EASL Amsterdam. The Netherlands. Oral #1413. Lawitz E, et al. APASL Singapore. Oral #LB-02; Afdhal N, et al. N Engl J Med 2014; 370: ; Kowdley K, et al. N Engl J Med 2014; 370:

3 Hepatitis C Ein heterogenes Virus Chayama H et al. J Gastroenterol Hepatol 2011

4 Hepatitis C Verteilung der Genotypen Deutschland 78 % Genotyp 1, 18 % Genotyp 2/3, 3% Genotyp 4, 1% Genotyp 5/6 1. World Health Organization, Weekly Epidemiological Record 2007; 74: RKI, Epidemiologisches Bulletin des Robert-Koch Instituts 2007; 46:

5 Epidemiologie / natürlicher Verlauf Prävalenz (Anti-HCV) in Deutschland 0,4%, davon 84% PCR pos. (Dunkelziffer) Eine ausgeheilte Hepatitis C hinterläßt keine bleibende Immunität Lauer GM et al. NEJM 2001

6 Drug targets in the HCV lifecycle Dircect Acting Antivirals CD81 Receptors Early inhibitors Liver cell Transport and release Core of the virus released RNA uncoating Nucleocapsid assembly mir-122 inhibitor (LNA) Cyclophilin inhibitors NS5A inhibitors New Therapies & Targets Life Cycle Step Translation & polyprotein processing Protease inhibitors NS5A inhibitors RNA replication NS5B polymerase inhibitors RNA synthesis T. Asselah

7 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein

8 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein

9 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein Keine antivirale Therapie Cave Immunsuppression

10 Prävention medizinisches Personal 1 Achtung beim Umgang mit Kanülen, Braunülen, Lanzetten, Bohrern, Nadeln, scharfen Pinzetten oder Skalpellen Adäquate Handschuhe tragen Wenn möglich, geeignete Arbeitssysteme verwenden ( safety syringes ) Geeignete Entsorgungssysteme bereitstellen (durchstichsicheres Behältnis) Auf adäquate Desinfektion achten z.b. bei Nadelstichverletzung sofortige Desinfektion und den Bereich möglichst ausdrücken. Eine Blutentnahme durchführen lassen und den Fall bei der BG melden. Im Abstand von 6 Monaten erneute HCV-RNA Kontrolle. Das Infektionsrisiko durch Stichverletzungen mit HCV-kontaminierten Kanülen beträgt im Durchschnitt weniger als 1% und ist damit geringer als bei Hepatitis B (6 30%) 1 1

11 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Ja / Nein

12 EASL Recommendations 2016

13 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD)

14 Beispiele für die antivirale Potenz der DAAs OBV/PTV/r und DSV +/- RBV im Deutschen Hepatitis C Register Hinrichsen et al. EALS 2016

15 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min)

16 Nierenfunktion und HCV Patienten mit CKD Stadium 4/5 Munoz-Gomez et al. EASL 2016

17 Nierenfunktion und Hepatitis C C-SURFER 235 GT1 patients with CKD4-5 (2/3 hemodialysis) Roth D et al. Roth D. Kidney Week 2015

18 DGVS Leitlinie aktuell Patienten mit einer GFR 30ml/min sollen wie Patienten mit einer normalen Nierenfunktion behandelt werden (Evidenzgrad Ib / A). Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV -Genotyp -1- oder -4 -Infektion können mit Grazoprevir plus Elbasvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Evidenzgrad Ib / A). Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV -Genotyp -1- oder -4 -Infektion können mit Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus ggf. Dasabuvir und ggf. Ribavirin behandelt werden (Evidenzgrad IIb / B). Bei der Behandlung von Patienten mit einer GFR<30ml/min und einer HCV Genotyp 2, 3, 5, 6 Infektion kann eine individualisierte Therapie durchgeführt werden (Evidenzgrad IV / C). Bei der zusätzlichen Gabe von Ribavirin ist eine Dosisanpassung entsprechend der GFR notwendig (Evidenzgrad IIb / A). Starker Konsens: 100%

19 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin)

20 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA

21 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA HCV Genotyp

22 Intensivpatient mit HCV Leberfunktion (CHILD, MELD) Nierenfunktion (GFR 30 ml/min) Hb (Ribavirin) HCV RNA HCV Genotyp Refinanzierung (NUB Antrag)

23 Kosten-Nutzen Analyse Therapie Dauer Kosten SOF+RBV 12 Wochen Wochen SOF+DCV 12 Wochen Wochen SOF+SMV 12 Wochen SOF+LDV OBV/PTV/ RTV+DSV 24 Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen Therapiekosten pro Jahr bei Patienten ohne Zirrhose 300 mit kompensierter Zirrhose Dekompensierte Zirrhose HCC Transplantation Post-LTx

24 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Tx-Warteliste Ja / Nein Ja / Nein

25 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Tx-Warteliste Ja / Nein Ja / Nein

26 MELD score MELD Scores Baseline to Posttreatment Week 12 Advanced cirrhosis cohort - ALLY-1 Phase 3 Study Poordad et al. Change in MELD score: Decrease Increase No change Child-Pugh A Child-Pugh B Child-Pugh C * ** * * * * * * * * Patient did not achieve SVR12.

27 Cirrhotic Patients Transplanted During Treatment Peri-transplant Therapy ALLY-1 Phase 3 Study Poordad et al. Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Pre-transplant Post-transplant Tx Weeks of treatment Patient HCV GT HCC CP Class Viral Status at Time of Transplant Donor Liver Treatment Post-transplant SVR12 1 1a Yes B + HCV+ (GT 1a) DCV + SOF + RBV Yes 2 1a Yes B TND (10 days) HCV DCV + SOF + RBV a Yes 3 3 Yes C TND (14 days) HCV DCV + SOF Yes 4 4 Yes C + HCV None Yes a Discontinued RBV after 11 days due to hyperbilirubinemia resulting from post-transplant biliary obstruction.

28 Amount of patients without detectable RNA in % Therapieresponse HCV Therapie post-ltx IFNbased ,5 64,7 64,7 SOFbased , ,5 n=13 n=13 n=13 n=11 n=17 n=17 n=17 n=17 Week 4 Week 12 Week 24 SVR

29 Level of liver stiffness in kpa Fibroscan post-ltx Week 0 Week 12 Week 24 Week

30 Intensivpatient mit HCV Floride Hepatitis / Leberversagen / portale Hypertension / Cholestase Tx-Warteliste Ja / Nein Ja / Nein HCV positiver Spender post- Tx Management

31 Hepatitis C Therapie post transplantationem

32 DGVS Leitlinie aktuell Die antivirale Behandlung der chronischen Hepatitis C bei dekompensierter Leberzirrhose sollte erfahrenen Transplantationszentren vorbehalten bleiben. Die antivirale Therapie eines Warteliste- Patienten mit serologisch nachweisbarer HCV-RNA sollte so früh wie möglich begonnen werden, damit diese vor LTx komplettiert werden kann. Ist zum Zeitpunkt der Transplantation der HCV-RNA Nachweis nicht seit mindestens 30 Tagen negativ, sollte die antivirale Therapie über 12 Wochen postoperativ fortgeführt werden.

33 DGVS Leitlinie aktuell 4.2 Therapie der Hepatitis C im Rahmen der Transplantation anderer solider Organe (Niere, Herz, Lunge) Durch die Einführung der interferonfreien, -DAA-basierten Therapien können die antiviralen Behandlungsoptionen nicht nur für HCV-positive, dialysepflichtige Patienten auf der Warteliste zur Nierentransplantation (NTx), sondern auch für nierentransplantierte Patienten post NTx erheblich erweitert werden. Neben der Durchführung einer Nierentransplantation dürfte auch die Herz- oder Lungentransplantation keine Kontraindikation für eine HCV-Behandlung darstellen. Umgekehrt stellt ein positiver HCV-Status keine Kontraindikation mehr zur Listung dar. Die antivirale interferonfreie, DAA-basierte Therapie sollte leitliniengerecht unter Berücksichtigung der medikamentösen Interaktionsrisiken (v.a. mit Immunsuppressiva), Komorbiditäten und Leber-/Nierenfunktion erfolgen. HCV-positive Spender-Organe wie Niere, Herz oder Lunge können für HCVpositive Empfänger verwendet werden.

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