Hepatitis B und C Therapie - wann beginnt endlich die Zukunft? Petra Munda Galltür,,

Transkript

1 Hepatitis B und C Therapie - wann beginnt endlich die Zukunft? Petra Munda Galltür,,

2 Standortbestimmung Gegenwart? Ziele? Erwartungen an die Zukunft?

3 Welche Perspektive...????

4 Wollen wir Unmögliches möglich machen.?.

5 .oder geben wir einfach die Hoffnung nicht auf???

6 HEPATITIS B DIE GEGENWART

7 PHASEN DER INFEKTION

8 Chronische Hepatitis B Typen HBeAg positiv Auch bekannt als Wildtyp HBeAk negativ HBV DNA > 20,000 IU/mL (> 10 5 copies/ml ml) HBeAg negative Auch bekannt als Pr Präcore Mutante HBeAk positiv HBV DNA > 2000 IU/mL (> 10 4 copies/ml ml) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125:

9 Hohe Viruslast ist mit erhöhter hter Zirrhose-Inzidenz assoziiert - Die REVEAL-Studie Kumulative Inzidenz der Leberzirrhose (%) Kumulative Inzidenz der Leberzirrhose Alle Patienten (n=3.582) Baseline HBV DNA (Kopien/mL) 10 6 (n=602) 10 5 <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 ( n=628) 300 <10 4 ( n=1,150) <300 (n=869) Log rank test of trend P< % 23.5% 9.8% 5.9% 4.5% Relatives Risiko (95% CI) 9.8 ( ) 5.9 ( ) 2.5 ( ) 1.4 ( ) 1.0 (ref) Jahre Nachbeobachtung Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130;

10 Ziele der Hepatitis B Therapie Prävention der Progression der Lebererkrankung (Zirrhose) Prävention von Leberversagen und HCC Prävention von LTX oder Tod Heilung?????

11 DERZEITIGE ENDPUNKTE HBV DNA Negativierung Normalisierung der Transaminasen HBeAg - Verlust HBeAg Serokonversion - HBeAk HBsAg-Serokonversion - HBSAk

12 Entwicklung der HBV Therapie Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine

13 Unterschiedliche Therapiekonzepte (PEG)-IFN alfa versus HBV-Polymerase Inhibitoren Therapiedauer 6-12 Monate HBe-Serokonversion >30% nach 1 Jahr (Genotyp A, hohe ALT) HBSAg Verlust 1-3% nach 1a Keine Resistenz aufgrund von Mutationen Injektion, Nebenwirkungen, Kontraindikationen Antiviraler Effekt moderat Langzeitbehandlung HBe-Serokonversion <30% nach 1 Jahr, HBSAg Verlust sehr selten Resistenz aufgrund Mutationen im Polymerasegen möglich Kaum Nebenwirkungen, kaum Kontraindikationen Starke antivirale Effektivität

14 Erreichen wir unsere Endpunkte?? HBeAg pos NACH 1 JAHR THERAPIE

15 Erreichen wir unsere Endpunkte?? HBeAg neg NACH 1 JAHR THERAPIE

16 ist ja nicht soo schlecht, aber was passiert nach Therapieende? HBV-DNA steigt wieder HBeAk gehen verloren, HBeAg wird wieder pos Leberwerte steigen Was dann?????

17 Marcellin et al. NEJM Munda, Galtür % 42% 29%

18 .und dann sind da noch die Resistenzen!! Keine head-to-head Vergleiche; verschiedene Patienten-Populationen und Studien-Designs 100 Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Patients (%) Year EASL clinical practice guidelines. J Hepatol. 2009;50: Tenney DJ, et al. EASL; 2009; Copenhagen, Denmark. Abstract 20.

19 WIR WISSEN. dass Therapie die klinische Progression verzögern kann.dass Unterdrückung der Virusreplikation der Schlüssel für f r die Risikoreduktion ist dass die zu Verfügung stehenden Substanzen sehr effektiv die Virusreplikation hemmen wie wir mit Resistenzen umgehen (add( add-on, switch)

20 WIR WISSEN ABER NICHT wie lange wir therapieren müssenm ob es nur mit lebenslänglich funktioniert wie wir die Serokonversionsraten verbessern können k (HBSAg( HBSAg, HBeAg).wie wir die ccc DNA loswerden Kurz gesagt, wir haben keine Ahnung, wie wir die Krankheit HEILEN können!!!

21 once hepatitis B, always hepatitis B!!! J.Hoofnagle,, WCOG 1998.und wann beginnt dann endlich die Zukunft?

22 a long way to go on a long and winding road!! Der Optimist

23 HEPATITIS C DIE GEGENWART

24 The good news.! Mit SoC (pegyliertes Interferon & Ribavirin) ist Hepatitis C in 50% (GT1&4) - 80% (GT2&3) heilbar! Wir können k mit der zur Verfügung stehenden Therapie gut umgehen Massgeschneiderte Therapie nach Viruskinetik Gutes Nebenwirkungsmanagement

25 Geschichte der HCV Therapie eine Erfolgsstory!!!! % SVR IFN 3MU/TIW 6mo IFN 3MU/TIW 12 mo IFN/Riba 6 mo IFN/Riba 12 mo PEG IFN Mono PEG IFN/Riba 0

26 Neue Hepatitis C Leitlinie (2009): Therapiedauer Genotyp 1 Therapiebeginn (HCV RNA Konzentration) Woche 4 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 vor Therapie <6-8x10 5 IU/ml 2 Woche 12 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 <2 log Abfall bzw. > IU/ml Woche 24 HCV RNA Bestimmung HCV RNA <12-15 IU/ml 1 HCV RNA pos. Therapieabbruch Therapieabbruch 24 Wochen Therapie Rapid-Responder RVR 48 Wochen Therapie Standard-Responder cevr 72 Wochen Therapie Slow-Responder 1 HCV RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12-15 IU/ml oder <50 IU/ml je nach verwendetem Assay. 2 Grenzwert für Ausgangsviruslast vor Therapie in den zugrundeliegenden Studien für PEG-Interferon alfa 2b bei und für PEG-Interferon alfa 2a bei IU/ml. Ggf. keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose, metabol. Syndrom, Insulinresistenz, Steatosis hepatis. Keine Daten bei Patienten mit normalen Transaminasen.

27 The bad news! Nonresponder Population wächst (Annahme: keine Änderung von SoC und 40-50% naiver erreichen keine SVR) Patients Nonresponder Pool Naive Patients Treated Year

28 Advanced Liver Disease in Chronic HCV-Infected US Population, Individuals Assuming No Changes in SOC 250, , , ,000 50, Year The total number of patients with advanced liver disease in 20 yrs is projected to be > 4-fold greater than it is today Liver transplant Hepatocellular carcinoma Decompensated cirrhosis The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May Full report available at:: RR pdf.

29 WIE GEHT S S WEITER? Protease- und Polymeraseinhibitoren (Tripletherapien) IL 28B Genotyp als neuer prognostischer Faktor Interferonfreie Regimes

30 Neue Substanzen Thomson et al, J Hepatol 2009 X X X X X X X X X X aktiv an der Entwicklung beteiligt

31 STAT-C C Agents in Active Development in Phase II/III SOC Combination Trials HCV Inhibitors NS3/4A protease inhibitors Drug Phase Telaprevir Boceprevir MK-7009 Vaniprevir Narlaprevir (SCH ) STOPPED BI TMC435 R7227 (ITMN-191) III III II II II II II NS5B polymerase (RdRp( RdRp) ) inhibitors Nucleos(t)ide analogue R7128 (RO ) IDX184 II II Nonnucleos(t)ide Filibuvir (PF ) ANA598 GS 9190 ABT-333 II II II II NS5A inhibitors BMS II Accessed March 18, 2010.

32 Friedhof der neuen HCV Replikationshemmer HCV NS GS Maxigen IFN Valopici tabine BILN Ro

33 SVR Raten PROVE 1, PROVE 2 & PROVE 3 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360: Hézode C, et al. N Engl J Med. 2009;360: Manns M, et al. EASL Abstract Study Patient Population PROVE 1 [1] Treatment naive, genotype 1 PROVE 2 [2] Treatment naive, genotype 1 Peginterferon and PROVE 3 [3] ribavirin treatment failure, genotype 1 Treatment Arm* N SVR, n (%) PR (41) P Value vs PR48 T12PR (61).02 T12PR (67).002 T12PR (35) ND PR (46) T12PR (69).004 T12PR (60).12 T12P12 # (36).20 PR T12PR T24PR48 ** T24P ** (14) 59 (51) < (52) < (23).035

34 SVR Rates in the SPRINT-1 1 Trial in Treatment-Naive Patients Infected With Genotype 1 HCV Treatment Arm N SVR, n (%) P Value vs Control Control* (38) -- P/R/B 28 wks (54).013 P/R 4 wks -> > P/R/B 24 wks (56).0005 P/R/B 48 wks (67) <.0001 P/R 4 wks -> > P/R/B 44 wks (75) <.0001 P/low-dose R/B 48 wks (36) NR *Control: peginterferon alfa-2b 1.5 μg/kg/wk + weight-based ribavirin ( mg/day) for 48 wks. P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 28 wks (no lead-in phase). P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks. P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase). P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks. P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin Kwo ( P, et al. mg/day) EASL for 48wks. Abstract 4.

35 Genome-wide association study >1600 Pat. IDEAL Studie genotypisiert Polymorphismus auf Chromosom 19, rs , in der Nähe N des IL 28B Gens (kodiert für r IFN-λ-3) ist hochsign. assoziiert mit SVR (p=1,06 x 10E-25) Genotypen:C/C,, T/C, T/T C/C doppelt so hohe SVR als T/T CC stärkster prädiktiver Faktor für f r Response Ge et al, Nature 2009 IL28B Polymorphismus & Ansprechen auf IFN/RBV SVR (%) 80 East Asians Hispanics 50 European-Americans African-Americans rs C-allele frequency

36 INFORM-1 1 Study Design: Randomized, Double-blind, blind, Dose Escalation Trial Active/placebo A n=8/0 n=8/0 1d 4d 7d 14d 500 mg BID RG mg TID RG mg TID RG mg BID RG7128 SOC (PEG-IFN + RBV) 48w Naive TF (non-null) TF (null) B n=8/2 C n=16/2 D n=8/4 E n=8/2 F n=8/2 500 mg BID RG mg TID RG mg BID RG mg TID RG mg BID RG mg TID RG mg BID RG mg TID RG mg BID RG mg BID RG mg BID RG mg BID RG7227 Naive G n=8/2 TF = IFN-treatment failures 1000 mg BID RG mg BID RG7227 Gane et al, AASLD 2009

37 INFORM 1 Potent Antiviral Activity in HCV G1 Interferon Naive and Null Responders with a BID Oral Regimen of RG7128 and RG7227 Median Log 10 HCV RNA (IU/mL) Limit of Detection Gane et al, AASLD 2009 TF - Nulls Naives Days RG mg BID + RG mg BID EOT HCV RNA <LLOQ or LLOD (%) Nulls Naives <LLOD Nulls Naives <LLOQ

38 SVR bei Patienten mit HCV Genotype 1 % SVR ? IFN 24 Wk 48 Wk IFN/RBV 24 Wk 48 Wk PEGIFN/RBV 48 Wk PEGIFN/RBV/TPV 24 Wk PEGIFN/RBV/BCV 48 Wk

39 HEPATITIS C DIE AUSSICHTEN Protease- und Polymeraseinhibitoren sind im Kommen! Telaprevir mglw schon 2011 Prospektives, genotyp- gesteuertes tailoring Inteferon-freie freie Regimes könnten Realität t werden

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