Moderne Hepatitis Diagnostik Neue Therapieoptionen neue Herausforderungen

Transkript

1 Moderne Hepatitis Diagnostik Neue Therapieoptionen neue Herausforderungen ÖQUASTA Symposium: Innsbruck Igls Heidemarie Holzmann Department für Virologie

2 Hepatitis Viren (1) Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus akut nie chronisch nie Viruspersistenz akut & chronisch Viruspersistenz: ~ 10% der Infektionen chronisch selten akut Viruspersistenz: ~ 75-80% der Infektionen HAV-RNA HBV-DNA HBV-DNA HCV-RNA HCV-RNA fäko-orale Übertragung parenterale Übertragung parenterale Übertragung

3 Relative Konzentration von Anti-HAV Hepatitis A Virus im Blut Virus im Stuhl Transaminasen HEPATITIS A Symptome/Gelbsucht Inkubationszeit: 30 Tage (15-50) IgG IgM Wochen nach Exposition

4 HEPATITIS C VIRUS RNS Virus, Genus der Fam. Flaviviridae weltweit > 170 Mio. chron. Träger Großteil der HCV Infektionen verläuft subklinisch: akuter Ikterus ca. 15 % chron. Hepatitis % Langzeitfolgen der CHC: Leberzirrhose; HCC; Lebertransplantation Standardtherapie: peg-interferon + Ribavirin Heilungsrate (SVR): 50-80% Erhebliche Nebenwirkungen 10% Therapieabbruch HCV/12

5 HCV DIAGNOSTIK Anti-HCV-AK ELISA (pos. ab 7-8 Wo. bis 6 Mon. post Infektion) HCV-AK-Bestätigungstest (Nachweis von AK gegen verschiedene HCV Proteine) HCV-Nukleinsäure PCR (pos. ab 1-2 Wo. post Infektion) qualitativ quantitativ } wichtig für Therapie Genotypisierung HCV Core Antigen ELISA (Quantitativ) Korreliert mit RNA Spiegel

6 Diagnostik der akuten Hepatitis C HCV RNA HCV RNA HCV RNA HCV-Antikörper Jahre Wochen nach Infektion HCV-Antikörper Therapie Ausheilung quant. PCR Jahre Wochen nach Infektion HCV-Antikörper Viruspersistenz Therapie Jahre Wochen nach Infektion

7 % Sustained virological response HCV-Genotyp 1 Therapie The Past The Present The Future Interferon-alpha 1,2 Peginterferon-alpha 3,4,5 Ribavirin Davis et al., NEJM, 1989, 2 Poynard et al., NEJM Manns et al., Lancet 2001, 4 Fried et al.,nejm 2001, 5 Ferenci et al., Gastro 2008

8 Therapie der chronischen Hepatitis C Wichtig: Ansprechen auf Therapie frühzeitig einzuschätzen Dosis und Dauer individuell an den Patienten anzupassen

9 Faktoren für den Therapieerfolg Therapie Art Dosierung Dauer Adherence Virusfaktoren HCV-Genotyp Initiale Viruslast Kinetik in Therapie- Frühphase Alberti A, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl.2): Pol S, Bouliere M. Antiviral Therapy 2006;11: Shiffman ML, Reviews in Gastroenterological Disorders 2004;4(Suppl.1): Ge D, et al. Nature 2009;461:

10 Faktoren für den Therapieerfolg Therapie Art Dosierung Dauer Adherence Virusfaktoren HCV-Genotyp Initiale Viruslast Kinetik in Therapie- Frühphase HCV Diagnostik: HCV-Nukleinsäurenachweis Genotypisierung Quantitative PCR Alberti A, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl.2): Pol S, Bouliere M. Antiviral Therapy 2006;11: Shiffman ML, Reviews in Gastroenterological Disorders 2004;4(Suppl.1): Ge D, et al. Nature 2009;461:

11 Patienten mit HCV Genotyp 3 Infektion und / oder niedriger Viruslast haben eine bessere Prognose für eine erfolgreiche Therapie 90 Peg-Interferon-a + Ribavirin PEGASYS (40KD) + COPEGUS x 10 6 copies/ml Viruslast >2 x 10 6 copies/ml 2 x 10 6 copies/ml Viruslast >2 x 10 6 copies/ml *Intent-to-treat analysis. Genotype 1 Genotype 2 / 3 Fried et al. N Engl J Med

12 HCV RNA quant PCR: Monitoring des Therapieverlaufs (virologic response) Baseline THERAPIE Nonresponder Partial responder Breakthrough Relapser 50% Detektionslimit HCV RNA nicht nachweisbar Sustained responder (Heilung) 50% ZEIT 6 Monate Zeuzem et al. N Engl J Med Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147

13 HCV RNA SVR in Relation zur Geschwindigkeit der HC Viruselimination unter Therapie (GT 1, naïve Patienten) Duration of undetectable HCV RNA = 46 Weeks = 44 Weeks = 36 Weeks = 24 Weeks (45) (72) (300) (156) SVR 96 % 89 % 76 % 44 % Limit of detection End of treatment McHutchison JG et al. NEJM 2009;361:

14 Individualisierung der antiviralen Therapie Response Guided Therapy Therapiealgorithmus HCV-1 Sarrazin et al., Z Gastroenterol 2010.

15 HCV Diagnostik Erfolge und Herausforderungen Mittlerweile hohe Sensitivität der quant PCR: ca IU/ml,

16 HCV Diagnostik Erfolge und Herausforderungen Mittlerweile hohe Sensitivität der quant PCR: ca IU/ml, aber Was bedeutet ein positiver Nachweis im low copy Bereich???

17 Faktoren für den Therapieerfolg Therapie Art Dosierung Dauer Adherence Virusfaktoren HCV-Genotyp Initiale Viruslast Kinetik in Therapie- Frühphase Wirtsfaktoren Geschlecht Alter>40 Ethnische Herkunft Alkohol, Vitamin D Adipositas, Steatose Insulin Resistenz Erkrankungsfaktoren HIV-Koinfektion Zirrhose Alberti A, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl.2): Pol S, Bouliere M. Antiviral Therapy 2006;11: Shiffman ML, Reviews in Gastroenterological Disorders 2004;4(Suppl.1): Ge D, et al. Nature 2009;461:

18 Faktoren für den Therapieerfolg Therapie Art Dosierung Dauer Adherence Virusfaktoren HCV-Genotyp Initiale Viruslast Kinetik in Therapie- Frühphase Wirtsfaktoren Geschlecht Alter>40 Ethnische Herkunft Alkohol, Vitamin D Adipositas, Steatose Insulin Resistenz Neu: IL28B Polymorphismus IP-10 Erkrankungsfaktoren HIV-Koinfektion Zirrhose Alberti A, et al. Alimentary Pharmacol Ther. 2005;22(Suppl.2): Pol S, Bouliere M. Antiviral Therapy 2006;11: Shiffman ML, Reviews in Gastroenterological Disorders 2004;4(Suppl.1): Ge D, et al. Nature 2009;461:

19 Variante des Interferongens ist signifikant häufiger mit SVR assoziiert: CC Nukleotidvariante am Chromosom 19 nahe der Genregion, die für das humane Interleukin (IL)-28B (= Interferon λ3) kodiert

20 IL-28B Polymorphismus (N=682) p<0.01 p<0.01 p<0.01 Staettermayer et al., J Hep, 2010

21 Interferon-g Prognostische Faktoren für Ansprechen auf HCV Therapie: Interferon-γ-Inducible Protein 10 kills CD8+ CTL infected cell IP-10 (CXCL-10) CD4+ Th1 Chemokin wird von infizierten Zellen gebildet, in den Blutstrom abgegeben und lockt NK und T-Zellen an den Ort der Infektion. Korreliert bei CHC mit entzündlicher Aktivität in der Leber

22 % patients with SVR Predictive Value of IP-10 Pretreatment Serum Level for SVR 272 HCV GT 1 patients: 157 SR, 115 NR % < 600 pg/ml 35% R1 IP-10 > 600 pg/ml Darling JM et al Hepatology 2011

23 % patients with SVR IP-10 pretreatment serum level improve predictive value for SVR of IL28B polymorphism 87% 89% 79% 100% 64% 69% 50% 0% 50% 48% 39% 20% <600 pg/ml > 600 pg/ml IP-10 24% TT CT 35% CC IL28B GT è Conclusion : Combination of IP-10 and IL28B genotypes improve predictive value for SVR specially in patients with CT/TT genotypes Darling JM et al Hepatology 2011

24 Hepatitis B Virus kleines, umhülltes DNA-Virus gehört zu den häufigsten und folgenreichsten Virusinfektionen des Menschen weltweit hatten ca 2 Milliarden Menschen eine HBV-Infektion gibt es >350 Mio. HB-Virusträger (Erregerreservoir) >1 Mio Todesfälle/Jahr als Folge einer HBV Infektion

25 Serologische Marker einer HBV Infektion HBV DNA HBcAg HBsAg Anti-HBcAk Anti-HBsAk HBeAg HBsAg Anti-HBeAk

26 Antigen doer Antikörper HBV: Antigene & Antikörper im Verlauf (1) HBV DNA Akute selbst-limitierte HBV Infektion Symptome Transaminasen Anti-HBc Ak Y Y Y Y Y Y Anti-HBcAk Y Y Y Y Y Y Anti-HBeAk HBcAg HBeAg HBsAg HBsAg YY Y Y Y Anti-HBsAk Y Y Y YY HBV DNA HBsAg Anti-HBe Ak Anti-HBs Ak HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBeAg >10 Wochen nach Exposition Jahre nach Exposition

27 Antigen doer Antikörper HBV: Antigene & Antikörper im Verlauf (2) HBV DNA HBcAg HBsAg Chronische HBV Infektion Y Y Y Y Y Y Anti-HBcAk (Symptome) Transaminasen HBeAg HBsAg Anti-HBc Ak HBV DNA HBsAg HBV DNA HBeAg Anti-HBs HBsAg Anti-HBc Anti-HBe HBeAg keine Anti-HBs Ak keine Anti-HBe Ak >10 Wochen nach Exposition Jahre nach Exposition

28 Phasen der HBV Infektion Torbenson M et al., Lancet Infect Dis 2002

29 Kumulative Inzidenz der Leberzirrhose (%) Hohe Viruslast ist mit erhöhter Zirrhose-Inzidenz assoziiert - Die REVEAL-Studie Kumulative Inzidenz der Leberzirrhose Alle Patienten (n=3.582) Baseline HBV DNA (Kopien/mL) 10 6 (n=602) 10 5 <10 6 (n=333) 10 4 <10 5 ( n=628) 300 <10 4 ( n=1,150) <300 (n=869) 36.2% 23.5% Relatives Risiko (95% CI) 9.8 ( ) 5.9 ( ) 10 0 Log rank test of trend P< Jahre Nachbeobachtung 9.8% 5.9% 4.5% 2.5 ( ) 1.4 ( ) 1.0 (ref) Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006; 130;

30 HBV Therapie: spezifische Diagnostik Bestimmung von HBV Genotypen vor Therapie Bestimmung der Viruslast: quant. HBV-PCR quant. HBs-Ag Bestimmung von Resistenz-Mutationen unter Therapie mit antiviralen Substanzen

31 HBV Therapieresistenzen Nukleosidanaloga Nukleotidanaloga Lamivudine (Zeffix ) Telbivudine (Sebivo ) Entecavir (Baraclude ) Adefovir (Hepsera ) Tenofovir (Viread ) Woche 48/ % 3-5% <0,5% 0% 0% Woche 96/ % 9-25% <0,5% 3-20% 0% 3 Jahre bis 53% n.a. <0,5% 11% 0% 4 Jahre bis 70% n.a. 1,2% 18% n.a. 5 Jahre bis 74% n.a. 1,2% 29% (20-65%) n.a. 6 Jahre bis 76% n.a. 1,2% n.a. Lamivudine Peginterferon alfa-2a Entecavir Tenofovir Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine

32 HBV-Therapie: Resistenz-Mutationen Ghany MG: Drug Resistance in Antiviral Therapy of Hepatitis B AASLD 2010 Postgraduate Course

33 Danke für Ihre Aufmerksamkeit Uh-oh. 33