Konnatale Hepatitis B und C

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1 Konnatale Hepatitis B und C 23. März 2010 Stefan Wirth Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin HELIOS Klinikum Wuppertal Universität Witten/Herdecke

2 Schwangerschaftsscreening Screening: Hepatitis-B-Screening während der 32. und 36. SSW obligatorisch Anti-HCV nicht im Programm Screening wird immer wieder vergessen oder durch schlechte Compliance der Schwangeren versäumt Ergebnis sollte vor Geburt, spätestens bei Geburt bekannt sein 1 Stefan Wirth

3 ZU ERWARTENDE HEPATITIS-B- UND C-ERKRANKUNGEN NACH VERTIKALER TRANSMISSION Jährliche Geburtenrate in Deutschland: Hepatitis B Bei 0,3% - 0,4% HBsAg-positiven Schwangeren Risikomütter Vertikale Infektion trotz Immunisierung 5%: Fälle/Jahr Hepatitis C Bei 0,4% anti-hcv-positiven Schwangeren: 2700 Risikomütter Zu erwartende vertikale Infektion: 2-6% = Fälle/Jahr 2

4 PERINATALE INFEKTIONSVERMEIDUNG BEI HEPATITIS B UND C Hepatitis B Keine Sectio Aktive und passive Immunisierung - Schutz ca. 95%, in 5% intrauterin, Impfversager oder Mutante Grundsätzlich: keine Stilleinschränkung, aber HBV-DNA in MM nachweisbar Hepatitis C Keine Sectio Keine Immunisierung möglich Bei 2 6% perinataler Infektionswahrscheinlichkeit Stillen nicht untersagt, kein Hinweis für MM-Übertragung - HCV-RNA kann in MM nachweisbar sein Daher: objektive Aufklärung der Mütter, Einbeziehung individueller Faktoren, eher psychologische als medizinische Entscheidung? 3

5 POSTPARTALE KONTROLLEN BEI CHRONISCHER HEPATITIS B UND C DER MUTTER Hepatitis B - HBsAg/anti-HBs im Serum bei dritter Impfung (6 Monate) - Weitere Kontrollen eventuell mit einem Jahr - Therapie je nach Schwere der Erkrankung ab sofort mit Nukleosidanaloga möglich, mit Interferon ab 3 Jahren Hepatitis C - HCV-RNA im Serum mit (3 und mit) 6 Monaten, bei positivem Befund Kontrolle mit Transaminasen drei Monate später - Anti-HCV erst ab dem 15. Lebensmonat - Therapie ab 3 Jahren möglich 4

6 HEPATITIS B - Vertikale Transmission - Infektion prä- oder perinatal, postnatal Abhängig von der Viruslast - HBeAg positiv 90% - Anti-HBe positiv 15 20% HBeAg passiert die Plazenta T-Zell-Toleranz gegenüber HBeAg und HBcAg 5

7 Hepatitis-B-Immunisierung Passiv: Hepatitis-B-Immunglobulin: ml/kg i.m. oder 0.2 ml/kg i.v. Aktiv: 10 µg i.m., s.c., M deltoideus 0, 1, 6 Monate, Nebenwirkungen < 10% Protektionsrate bei 90% nach 2 Impfungen 95% nach 3 Impfungen Booster (3. Impfung) erhöht den Antikörpertiter um das fache Schutz bei einer Antikörperkonzentration > 10 U/l Non-Responder: 6 Impfungen maximal, Wechsel des Impfstoffes 6

8 HBV-Infektion trotz postpartaler aktiver und passiver Immunisierung Immunologische Probleme: klassischer Impfversager Intrauterine Infektion, keine Prävention möglich (2-3%) Infektion durch eine Hepatitis-B-Virus-Mutante (S-Gen-Mutation, Veränderung der a- Determinante) 7

9 S-GEN MUTATIONEN Core Pre-S1 Pre-S2 HBsAg Surface Escape-Mutanten in a-determinante Polymerase Pre-C X 8

10 Entstehung einer S-Gen-Escape-Mutante anti-hbs anti-hbs a-determinante des S-Gens Wildtyp a-determinante des S-Gens Mutante Neutralisation durch Antikörper Fehlende Neutralisation der Antikörper 9

11 Hepatitis B Hepatitis C 10

12 Drei Phasen der Hepatitis B Chronischer Verlauf Ausheilung Immuntolerante/ - reaktive Phase Inaktiver HBV-Träger/ HBeAg-negative CHB HBsAg GPT HBeAg Transaminasen Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs Virionen/ml Serum HBV-DNA (DNA-Hybridisierung) hoch replikativ DNA-PCR Virionen/ml Serum gering replikativ 10% replizierende Viren im Serum, 30-80% in Leber 11

13 CHRONISCHE HEPATITIS B - Spontanverlauf - Kinder und Jugendliche Serokonversion zu anti-hbs < 0,3% / Jahr Serokonversion zu anti-hbe postpartale Infektion 8-10% / Jahr vertikale Transmission 2,5% / Jahr Leberzirrhoserisiko (bis ca. 20 Jahre) 3-10% Erwachsene HBeAg-positiv: Progression zur Zirrhose 2 5,5%/Jahr, kumulative 5-Jahresinzidenz 8 20%; Dekompensationsrate ca. 3%/Jahr, HCC-Inzidenz 0,4%/Jahr 12

14 CHRONISCHE HEPATITIS B UND HCC-RISIKO BEI ERWACHSENEN HCC 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 5 Jahre 10 Jahre 15 Jahre HBeAg +: Relatives Risiko 60,2 Anti-HBe +: relatives Risiko 9,6 Infektionsdauer Ikeda et al. J Hepatol 1998;28:930 Hwai Yang et al. N Engl J Med 2002;347:168 13

15 Therapiemöglichen bei chronischer Hepatitis B Ziel: Serokoversion zu anti-hbe und Erhaltung Replikationsmindernd Immunstimulation Interferon-α Peg-Interferon-α Antiviral T-Zell-Stimulation Antiproliferativ Antifibrotisch Häufige Nebenwirkungen Serokonversionsrate 25-35% Nukleosid/Nukleotidanaloga Lamivudin Adefovir Telbivudin Entecavir Tenofovir Antiviral für Erwachsene und Kinder (U.S.A.) zugelassen Selten Nebenwirkungen Serokonversionsrate 15-25% Resistenzentwicklung 14

16 ANTI-HBe-SEROKONVERSION - Spontanverlauf und Behandlung - HBeAg negativ IF-Therapie Spontanverlauf Monate Bortolotti F et al, Gut 1998; 46:

17 Für Erwachsene zugelassene Nukleos(t)id-Analoga Lamivudin (Zeffix): auch gute Erfahrung bei Kindern, sehr gute Replikationsverminderung, hohe Resistenzrate, in den U.S.A. zugelassen Adefovir (t) (Hepsera): mäßige Erfahrung bei Kindern, weniger ausgeprägte Replikationsverminderung vor allem unter 12 Jahren, niedrigere Resistenzrate, in U.S.A. seit Januar 2008 zugelassen (12-17 Jahre) Entecavir (Baraclude): Studienstart bei Kindern 2010 geplant, starke Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate Telbivudin (Sebivo): Pharmakokinetische Studie bei Kindern läuft, gute Replikationsverminderung, geringe Resistenzrate Tenofovir (t) (Viread): Studie bei Kindern läuft, gute Replikationsverminderung, Alternative zu Adefovir, geringe Resistenzrate, bekannt aus HIV-Therapie 16 Stefan Wirth

18 Potenz der Nukleos(t)id Analoga Telbivudin Entecavir Tenofovir Lamivudin Potenz Adefovir Genetische Barriere 17

19 Kumulative Resistenzentwicklung unter Behandlung mit Nukleos(t)idanaloga 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% Adefovir Lamivudin Entecavir Telbivudin Tenofovir 0% 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre 18 Stefan Wirth

20 Spannungsfelder bei Kindern Patienten meist in immuntoleranter Phase (nach vertikaler Infektion): Serokonversionsrate unter dieses Bedingungen enttäuschend Was ist dann der Benefit einer Therapie? Jahrestherapie mit NUC an sich wenig sinnvoll Begrenzte Dauertherapie mit NUC könnte die Situation verändern, aber: Compliance, Resistenzentwicklung? Dauertherapie wie bei Erwachsenen unrealistisch Unerwünschte Wirkungen einer Dauertherapie nicht bekannt 19 Stefan Wirth

21 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Lamivudin Adefovir Entecavir Anti-HBe Serokonversion unter Nukleos(t)idbehandlung (bis 5 Jahre) 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Telbivudin Tenofovir HBsAg neg. in 6% nach 3 Jahren, 2% anti-hbs HBsAg neg. in 6% nach 2 Jahren 20

22 Behandlungsempfehlungen für Kinder- und Jugendliche Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion Upgrade der Leitlinie AWMF-Register-Nr.:021/011, Z Gastroenterol 2007;45:1-50 Keine Therapie der akuten Hepatitis, Ausnahme: fulminante Verlaufsform Chronische Hepatitis (erfahrener Kindergastroenterologe): Therapieziel ist die Serokonversion zu anti-hbe Bei HBeAg und erhöhten Transaminasen (nicht in der immuntoleranten Phase) Alpha-Interferon: 5 Mio U/m², dreimal pro Woche, PEG-alpha- Interferon: 1,5 µg/kg, einmal pro Woche, Therapiedauer: 24 Wochen (bevorzugt) oder Nukleotidanalogon (Adefovir), Nukleosidanalogon Lamivudin, Dauer: 1-2 Jahre (?) Anti-HBe-positiv und erhöhte Transaminasen: Nukleos(t)idanalogon 21

23 Hepatitis B Hepatitis C 22

24 Chronische Hepatitis C bei Kindern Diagnose Transaminasen Anti-HCV Verteilung der Genotypen bei deutschen Kindern 80 % 5,5 % HCV-RNA (quantitativ) Genotypisierung (Histologie nur im Rahmen von Studien) Heute fast ausschließlich vertikale Transmission (2-6 %) Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 3 Genotyp 4 N = 109 1,8 % 12,7 % 23

25 Mortalität bei unbehandelten und behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Butt et al, Hepatology 2009;50:

26 Chronische Hepatitis C bei Kindern - Spontanverlauf Heute: vertikale Transmission (2-6 %) Meist histologisch milde Erkrankung mit geringer klinischer Symptomatik in der Kindheit aber progressive Fibrose möglich* Risiko der sozialen Desintegration und eingeschränkte Lebensqualität (Beeinträchtigung der intellektuellen Entwicklung?) Spontanelimination bis zum Erwachsenenalter nicht klar definiert: Etwa % (?) bei parenteraler Infektion < 10 % bei vertikaler Infektion (Genotyp 3 > Genotyp 1)** * Guido et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: , ** Bortolotti et al. Gastroenterology 2008; 134:

27 Chronische Hepatitis C bei Kindern - Prognose des Spontanverlaufs - Langzeitprognose (> 30 Jahre) in Bezug auf Zirrhose und HCC unbekannt, aber häufig reduzierte Lebenserwartung: Leberzirrhose-Rate bei Erwachsenen: 25 % nach 20 Jahren chronischer Infektion Theoretisch kalkuliertes Alter für die Entwicklung einer manifesten Leberzirrhose für Patienten, die zum Zeitpunkt der Infektion < 20 Jahre alt waren: 65,4 Jahre 26

28 Behandlungsmöglichkeiten für Kinder und Jugendliche Alfa-Interferon mit Ribavirin: Therapie zugelassen mit IF-alfa-2b, Ribavirin als Kapseln oder als Saft (obsolet) Peg-Interferon-alpha-2b mit Ribavirin, Zulassung für Europa seit September

29 Response - Rate Patienten % Relaps nur bei G1 - Patienten: n = 5 (12%) G3 - Patienten mit hoher Viruslast mit hoher SVR-Rate nach 24 Wochen Therapie Woche 12 Response Sustained Virologic Response* End-of-Treatment Response < U/l > U/l G1 G2/3** G4 *24 Wochen nach Therapie **incl. 8 Patienten mit HVL und 24 Wochen Therapie 28

30 PEG-IFN-α2b (PegIntron ) und Ribavirin (Rebetol ) (15 mg/kg x Tag) PEG-IFN-a2a (Pegasys ) und Ribavirin (Rebetol ) (15 mg/kg x Tag) SVR * Wirth S et al, J Hepatol April 2010 Wirth 2005 Jara 2008 Wirth 2010* Gesamt Schwartz 2008 Sokal 2009 Dosis 1,5 µg/kgxwo 1,0 µg/kgxwo 60 µg/m²xwo 180 µg/1,73 m²/woche 100 µg/m² Gesamt 36/61 (59%) 15/30 (50%) 70/107 (65,4%) 121/198 (61,1%) 29/55 (53%) 43/65 (66,1%) Genotyp 1 22/46 (48%) 12/26 (46%) 38/72 (53%) 72/144 (50%) 21/45 (47%) 26/45 (58%) 2/3 13/13 (100%) 3/3 (100%) 28/30 (93%) 44/46 (96%) 8/10 (80%) 16/17 (94%) 4 1/2 0/1 4/5 (80%) 5/8 (62%) 1/2 ALT-Werte Erhöht 12/25 (48%) 27/44 (61%) Normal 24/36 (67%) 42/63 (67%) Infektionsweg Parenteral 19/27 (70%) 7/9 (78%) 5/5 (100%) 31/41(76%) Genotyp 1 13/21 (62%) 1/1 Vertikal 12/25 (48%) 8/21 (38%) 46/75 (61%) 66/121 (55%) Genotyp 1 7/20 (35%) 26/52 (50%) 33/72 (46%) Break through 9,8% 6/41 (15%) Relaps 7,7% 8% 6/35 (17%) 29

31 Aktuelle Empfehlung für Kinder und Jugendliche Prophylaxe, Diagnostik, Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion Upgrade der AWMF-Leitlinie, Z Gastroenterol 2010, im Druck Therapie ab vollendetem 3. Lebensjahr möglich, unabhängig von Transaminasen Interferon-alpha2b: 3 Mio U/m², dreimal pro Woche mit Ribavirin 15 mg/kg x Tag PEG-Interferon-alpha2b: 60 µg/m² x Wo mit Ribavirin 15 mg/kg x Tag Therapiedauer: Genotyp 1: 48 Wochen, Genotyp 2 und 3: 24 Wochen; nach 3-4(-6) Monaten Bestimmung der HCV-RNA: wenn positiv: non-responder und Therapie beenden Überwachung: BB, Leberwerte, Krea, TSH (und SD-AK), BZ; HCV-RNA, SD-Ak alle drei Monate 30