Chronische Hepatitis B

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1 Chronische Hepatitis B - einmal Nukleos(t)id immer Nukleos(t)id? - Prof. Dr. G. Gerken Universitätsklinikum Essen Zentrum für Innere Medizin Klinik für Gastroenterologie u. Hepatologie Essen, Kulturhauptstadt Europas 2010 Offenbach, Juni Juni

2 Verlaufsformen der HBV-Infektion Neugeborene akut (10%) HBV Infektion Jugendliche, Erwachsene subklinisch (65%) akut (25%) Chronizität (90%) Träger (60%) 30% Träger (70-90%) Primäres Leberzellkarzinom 99% Heilung 1% Fulminanz Chronizität (10%) Zirrhose (10-30%)

3 Viruslast und Leberkrebs-Risiko (HCC) Kumulative Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom (HCC), abhängig von der Ausgangs-HBV-DNA Patienten gesamt (n=3653) Patienten mit normalen Transaminasen (n=2925) Reveal Studie Chen CJ et al. JAMA 2006; 295: 65

4 Chronische Hepatitis B: Differentiallabor HBe-Ag Anti-HBe HBV-DNA ALT Diagnose WT WT - +/- + PreC/C /niedrig (Chronisch replikativ) PreC/C-Mutante (Chronisch replikativ) niedrig N Okkulte Inf. (inaktiv)

5 Veränderungen der Problempatienten bei der chronischen Hepatitis B % HBeAg positive 63.6% 19.3% Mean age (yrs) Cirrhosis 16.1% 37.4% IFN failure 11% 48.7% LAM resistant 0% 31.9% Alberti et al. Padova 2006

6 Ziele der Therapie der Hepatitis B Prävention von Leberzirrhose und HCC! ALT-Normalisierung HBV-DNA <300 Kop./ml HBeAG-Serokonversion HBsAG-Serokonversion

7 Strategien der Kombinationstherapie bei der chronischen Hepatitis B Vakzine neutralisierende Antikörper Zytokine CTL Fas Perforin nicht-infizierter Hepatozyt HBV Nukleos(t)id Analoga - infizierter Hepatozyt

8 Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B HBV-DNA >10 4 Kopien/ml (>2000 IU/ml) (-) Kontrolle HBV-DNA+ Transaminasen alle 3-6 Monate (-) HBs-Ag-positive, chronische Hepatitis B + (-) (+) HBV-DNA Deutliche Fibrose/Zirrhose ALT>2 fach erhöht oder Histologie>A1/F1 (-) Risikofaktoren für HCC Andere Indikationen (+) (+) Therapie- Indikation (+) nachweisbar (-) Kontrolle HBV-DNA+ Transaminasen alle 3-6 Monate

9 Aktuelle therapeutische Möglichkeiten Alfa Interferone : pegyliertes Interferon alfa 2a (Pegasys ) Interferon alfa 2a (Roferon ) Interferon alfa 2b (Intron A ) Lamivudin (Zeffix ) Entecavir (Baraclude ) Telbivudin (Sebivo ) Nukleosid-Analoga: Nukleotid-Analoga: Adefovir dipivoxil (Hepsera ) Tenofovir disoproxil (Viread )

10 Pegyliertes IFN / Lamivudin bei chronischer HBeAg-positiver Hepatitis B Janssen et al., Lancet 2005: 365; 123-9

11 Serum HBeAg und Ansprechen auf PEG-Interferon alpha 2a HBeAg Level unter Therapie mit Peg-Interferon bei HBeAg positiven Patienten Fried et al. Hepatology; 47:428-34

12 Antivirale Effektivität der HBV-Medikamente

13 Starke virale Suppression in Woche 24 korreliert mit Raten höherer PCR-Negativität in Woche 52 HBeAg-positive Patienten PCR-negativ in Woche 52 (%) Lamivudine 84% 20% < Entecavir 96% 50% Telbivudine 95% 33% < < HBV-DNA Titer in Woche 24 (Kopien/ ml) Daten stammen nicht von head-to-head -Studien. Unterschiede in Studiendesign u. Einschlusskriterien sind möglich. m Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007; 357: ; Sebivo (Telbivudine) SmPC 2008; BMS Entecavir AVDAC Briefing Document 2005.

14 HBeAg-Serokonversion nach 1 Jahr (%) Nach 1 Jahr Therapie erreichen die meisten antiviralen Agenzien ähnliche HBeAg-Serokonversionsraten % 25% 23% 22% 21% 21% PegIFNα-2a 1 PegIFNα-2b 2 LdT 3 LAM 3 ETV 4 TDF 5 12% ADV 6 Daten stammen nicht von head-to-head -Studien. Unterschiede in Studiendesign u. Einschlusskriterien sind möglich. m 1. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352: ; 2. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123 9; 3. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357: : ; 4. Chang TT, et al. N Engl J Med ;354: ; 10; 5. Heathcote EJ, et al. Hepatology ;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6). 6. Marcellin P, et al.. N Engl J Med. 2003;348:

15 Resistenzentwicklung der Nukleos(t)id-Analoga Behandlungs- dauer Lamivudin Telbivudin Entecavir Adefovir Tenofovir 1 Jahr 10-32% 3 5% 0,2% (6%*) 0% 0%*** 2 Jahre 22-42% 9 22% 3 Jahre - 53% - 4 Jahre - 70% - 5 Jahre - - 0,5% (15%*) 1,2% (36%*) 1,2% (47%*) 1,2% (51%*) 3-20% 0% 11% 0% 18% - 29%** - * Lamivudinresistenz, ** HBe-Ag Ag-negative Patienten, *** inkl. unvorbeh. HBeAg-positiver & HBeAg-negativer sowie LAM-vorbehandelter Patienten

16 Hepatitis B: Kreuzresistenzen in vitro

17 Algorithmus des Therapie-Managements basierend auf der virologischen Antwort nach 24-Wochen Therapie Start Woche 12: Beurteilung einer primären Non-Response Woche 24: Früher Prädiktor der Wirksamkeit Komplette Antwort <300 Kopien/ ml Partielle Antwort 300 bis 4 log 10 Kopien/ ml Inadäquate Antwort >4 log 10 Kopien/ ml Fortsetzen, Monitoring alle 6 Monate Wechsel/ zusätzliches Medikament oder Monitoring alle 3 Monate Zusätzliches Medikament ohne Kreuz-Resistenz; Monitoring alle 3 Monate Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol ; 5:

18 Wann kann die Therapie mit Nukleos(t)idanaloga beendet werden? HBe-Ag-positive Patienten HBe-Ag-negative Patienten Serokonversion HBeAg anti-hbe Keine Serokonversion HBeAg anti-hbe Beendigung der Therapie 12 Monate nach Serokonversion Therapie fortsetzen Langzeittherapie Therapieende bei HBsAg-Serokonversion (HBsAg negativ, anti-hbs >100 U/l

19 HBsAg Der neue Marker für Erfolg? HBsAg Bildet das Hüllprotein H des infektiösen HBV Wird fach im Überschuss produziert Große e Mengen HBsAg haben eine tolerizierenden Effekt auf das Immunsystem des Wirtes cccdna Stabliles, langlebiges, nicht integriertes Minichromosom im Zellkern infizierter Hepatozyten Kopien pro Zellkern HBeAg negative Patienten haben weniger Kopien/Zellkern als HBeAg positive Patienten Patienten mit HBsAg-Clearance haben extrem wenig cccdna (ca.1 Kopie pro 500 Zellen)

20 Korrelation von cccdna und HBsAg Korrelation von HBsAg mit: cccdna HBV-DNA Thompson et al. Hepatology; 51:

21 Früher Rückgang des Serum-HBsAg als prädiktiver SVR-Marker bei HBeAg-negativen Patienten Woche 12 SVR: Sustained virological response NPV: Negative predictive value PPV: Positive predictive value Woche 24 R. Moucari et al., Hepatology 2009; 49:

22 Hohe HBsAg-Serokonversionsrate als prädiktiver SVR-Marker bei HBeAg-positiven Patienten R. Moucari et al., J. Hepatol. 2009; 50:

23 Antivirale Therapie bei chronischer Hepatitis B Therapiedauer Resistenzen Serokonversion Antiviraler Effekt Nebenwirkungen Applikation Interferon kurz nein besser geringer erhöht s.c. Nuc s lang ja geringer hoch gering oral

24 Update HBV HBV-Viruslast, Transaminasen und Histologie bestimmen die Therapieentscheidung. Nur bei HBeAg-pos. chron. Hepatitis B mit niedriger Viruslast ohne Zirrhose sollte präferentiell die immunmodulierende Therapie (peg. IFNα) erwogen werden. Antivirale Substanzen haben erstmals eine Therapie auch bei fortgeschrittener Hepatitis B und Leberzirrhose ermöglicht. Persistierende HBV-Viruslast erfordert ebenso wie HBV- Resistenzentwicklung eine antivirale Therapieumstellung. Eine antivirale Therapie ist immer eine Langzeittherapie. Abfall / Serokonversion von HBsAg ist der finale Marker der HBV-Elimination.