Virushepatitiden - Erreger

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1 Virushepatitiden - Erreger Hepatitis A bis E Michael Gschwantler Wilhelminenspital, 4. Medizinische Abteilung Wien Klassische Hepatitisviren: - Hepatitis A Virus - Hepatitis B Virus - Hepatitis C Virus - Hepatitis D Virus - Hepatitis E Virus - (Hepatitis G Virus) Erreger systemischer Virusinfektionen, die auch die Leber betreffen können: - Zytomegalievirus - EBV - Herpes simplex - (Coxsackie A und B, Echoviren, Adenoviren, Rötelnvirus, Masernvirus) Exotische Hepatitisviren: - Gelbfiebervirus, Lassavirus, Arenaviren, Marburgvirus, Ebolavirus, Rift- Valley Virus und andere Bunyaviren Hepatitis A - Steckbrief Erreger: Hepatitis A Virus (Familie: Picornaviren) Übertragung: fäkal-oral Inkubation: Tage Diagnostik der akuten Infektion: anti-hav-igm Besonderheiten im Verlauf: - fulminante Verläufe ca.,2% - keine Chronifizierung, kein Carrierstatus - keine Beziehung zum hepatozellulären Karzinom Prophylaxe: aktive Schutzimpfung möglich Therapie: keine Frage 1: Welche Aussage über die Hepatitis E ist falsch? 1) Die Hepatitis E wird nie chronisch 2) Die Hepatitis E kommt auch in Europa vor 3) Die Hepatitis E ist in Indien häufig 4) Es wurde berichtet, dass die akute Hepatitis E bei schwangeren Frauen häufig tödlich verläuft 5) Die akute Hepatitis E verläuft nur sehr selten fulminant 1

2 Hepatitis E - Steckbrief Erreger: Hepatitis E Virus Übertragung: fäkal-oral Inkubation: Tage Diagnostik der akuten Infektion: anti-hev-igm Besonderheiten im Verlauf: - fulminante Verläufe ca.,5% - Mortalität bei Schwangeren bis 25% - Chronifizierung nur bei Immunsupprimierten - keine Beziehung zum hepatozellulären Karzinom Prophylaxe: keine Schutzimpfung verfügbar Therapie: keine Hepatitis A - Steckbrief Erreger: Hepatitis A Virus (Familie: Picornaviren) Übertragung: fäkal-oral Inkubation: Tage Diagnostik der akuten Infektion: anti-hav-igm Besonderheiten im Verlauf: - fulminante Verläufe ca.,2% - keine Chronifizierung, kein Carrierstatus - keine Beziehung zum hepatozellulären Karzinom Prophylaxe: aktive Schutzimpfung möglich Therapie: keine HCV Infektion: Weltweite Prävalenz Hepatitis C - Epidemiologie ~ 2 Mio. Infizierte weltweit <1% 1% 2.4% 2.5% 4.9% 5% 1% >1% keine Daten ~ 8. Infizierte in Österreich Derzeit bereits häufigste Indikation für LTX in Österreich WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2;75:

3 Genotypen des Hepatitis C Virus Chronische Hepatitis C - Übertragung Blut und Blutprodukte (Bluttransfusionen) i.v.-drogenabusus Plasmaspenden Piercen, Tätowieren Sexualkontakte Während Geburt von Mutter auf Kind (Risiko etwa 5%) Bei 4% bleibt Infektionsmodus unklar Frage 2: Was ist die derzeitige Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C, Genotyp 1? 1) Peginterferon plus Ribavirin über 24 Wochen 2) Peginterferon plus Ribavirin über 48 Wochen 3) Peginterferon-Monotherapie über 48 Wochen 4) Tripeltherapie aus Telaprevir oder Boceprevir plus Peginterferon plus Ribavirin 5) Tenofovir plus Daclatasvir Alte Standardtherapie der chron. Hepatitis C Pegyliertes Interferon-α Pegasys (Peginterferon α-2a) 18µg 1 x wö. s.c. PegIntron (Peginterferon α-2b) 1,5µg/kg KG 1 x wö. s.c. Plus Ribavirin (Copegus, Rebetol ) 1-12 mg tgl. (Genotyp 1 und 4) 8 mg tgl. (Genotyp 2 und 3) Therapiedauer: 6-18 Monate bei Genotyp 1 und Monate bei Genotyp 2 und 3 3

4 HCV RNA Ansprechtypen auf antivirale Therapie Alte Standardtherapie HCV RNA nicht nachweisbar Baseline Therapiephase Nonresponder Nachweisgrenze Zeit Breakthrough Relapser Sustained responder (Heilung) 6 Monate Therapie: Peginterferon + Ribavirin Therapiedauer: abhängig von Genotyp und viralem Ansprechen Erfolgsaussichten: Therapienaiv GT 1 und 4: 4-5% Therapienaiv GT 2 und 3: 8-9% Relapser: 3-4% Nonresponder: 6% Weitere Probleme: Lange Therapiedauer, häufig Nebenwirkungen Viele Patienten haben Kontraindikationen: z.b. fortgeschrittene Leberzirrhose Nebenwirkungen von Interferon α plus Ribavirin Kontraindikationen gegen Interferon Während der gesamten Therapiedauer: Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen Gastrointestinale Unverträglichkeit, Übelkeit, Diarrhoe Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie Anstieg von Blutfetten und Harnsäure Juckreiz, Hautausschläge, Haarausfall Gelenks- und Muskelschmerzen Austrocknen von Schleimhäuten, chronischer Reizhusten Schilddrüsenfunktionsstörungen Induktion von Autoimmunerkrankungen Teratogenität Endogene Depressionen, Schizophrenie, Epilepsie Schwere Allgemeinerkrankung Autoimmunerkrankung Fortgeschrittene Leberzirrhose (Stadium CHILD-PUGH B und C) Hepatische Enzephalopathie, Aszites, Ösophagusvarizenblutung Schwangerschaft oder unzureichende Empfängnisverhütung Thrombozytopenie, Leukozytopenie Aktiver Drogen- oder Alkoholabusus Psoriasis und andere Hauterkrankungen 4

5 Neue Standardtherapie HCV Lebenszyklus und mögliche Angriffspunkte neuer Virostatika Genotyp 1: Peginterferon + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir Genotyp 2/3: Peginterferon + Ribavirin Rezeptorbindung und Endozytose NS3/4 Translation Proteaseand Inhibitoren Polyprotein- - Boceprevir - Telaprevir Prozessierung Fusion und Uncoating (+) RNA ER Lumen LD LD Transport und Freisetzung ER Lumen LD Virion Assembly NS5B RNA Polymerase-Inhibitoren Replikation Nukleosidische/nukleotidische Nicht-Nukleosidische NS5A* Inhibitors *Rolle im HCV Lebenszyklus noch ungeklärt Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 27;6: Phase III ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie Phase III ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie Wo 8 Wo 12 Wo 24 Wo 48 Wo 72 Wo 8 Wo 12 Wo 24 Wo 48 SVR Wo 72 TVR/P/R* (n = 364) ervr : PR* PR* TVR/P/R* (n = 364) ervr : PR* PR* 69% Therapie-naïve Patienten mit Genotyp 1 (n = 188) TVR/P/R* (n = 363) ervr : P/R* PR* Therapie-naïve Patienten mit Genotyp 1 (n = 188) TVR/P/R* (n = 363) ervr : P/R* PR* 75% PR* (n = 361) *TVR 25 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 18 µg/woche; RBV 1-12 mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12. Jacobson IM, et al. NEJM 211 PR* (n = 361) *TVR 25 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 18 µg/woche; RBV 1-12 mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und % Jacobson IM, et al. NEJM 211 5

6 TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten und Relapsern TVR + PegIFN/RBV bei Partial Respondern und Nullrespondern Wo 12 Wo 24 Wo 48 Wo 72 Wo 12 Wo 24 Wo 48 Wo 72 TVR/P/R* ervr : P/R* PR* TVR/P/R* PR* Ausnahme: Patienten mit Leberzirrhose sollten grundsätzlich über 48 Wochen behandelt werden Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1. U/ml Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > 1. U/ml *TVR 25 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 18 µg/woche; RBV 1-12 mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12. *TVR 25 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 18 µg/woche; RBV 1-12 mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12. Boceprevir / Behandlungschemata für erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion Genotyp-1 Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose Vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose 4 Wo 4 Wo 4 Wo Zirrhotische Patienten 4 Wo und/oder Null-Responder* HCV-RNA STOP wenn HCV-RNA 1 IE/ml 24 Wo 32 Wo 32 Wo 44 Wo HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation HCV-RNA STOP wenn HCV-RNA nachweisbar Abbruchregeln: Wenn der Patient in BW 12 HCV-RNA-Spiegel von 1 IU/ml aufweist, ist die Tripeltherapie zu beenden. Wenn bei dem Patienten in BW 24 HCV-RNA-Spiegel nachweisbar und bestätigt sind, ist die Tripeltherapie zu beenden. PegIFN + RBV PegIFN + RBV + Boceprevir 12 Wo 12 Wo Woche Nebenwirkungen von Proteaseinhibitoren Telaprevir: Anämie Hautausschläge Boceprevir: Anämie Dysgeusie * Nullresponder in Österreich von der Erstattung ausgenommen 6

7 Proportion of patients achieving SVR24 (%) Frage 3: Was ist die derzeitige Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C, Genotyp 3? Empfohlene Therapiedauer bei Genotyp 2 und 3 Genotyp 2 oder 3 PCR Woche 4 1) Peginterferon plus Ribavirin über 24 oder 48 Wochen 2) Peginterferon plus Ribavirin über 72 Wochen 3) Peginterferon-Monotherapie über 48 Wochen 4) Tripeltherapie aus Telaprevir plus Peginterferon plus Ribavirin 5) Entecavir plus Asunaprevir negativ Schlechte Verträglichkeit? Wunsch des Pat. nach Therapieende? ja Therapieende nach Wochen erwägen nein Therapie durch 24 Wochen positiv Therapie durch 48 Wochen* * entsprechend den neuen Guidlines, obwohl es dafür (bisher) keine Daten gab n=78 PILLAR (Simeprevir TMC435 + PR): G1, Therapie-naiv, Phase IIb TMC435 75mg QD + PR Placebo + PR PR PI + PR PILLAR (TMC435): SVR p=.8 NS p=.13 p<.1 PI + PR n=75 TMC435 75mg QD + PR PR n=77 TMC435 15mg QD + PR Placebo + PR PR n=79 TMC435 15mg QD + PR PR n=77 Placebo + PR PR Week TMC435 75mg 12 weeks PR (n=78) TMC435 75mg 24 weeks PR (n=75) TMC435 15mg 12 week PR (n=77) TMC435 15mg 24 weeks PR (n=79) Pbo/PR (n=77) RGT criteria in TMC435 arms: End treatment at W24, if HCV RNA <25 IU/mL detectable/undetectable at W4 and <25 IU/mL undetectable at W12, W16, W2 (all other patients continued PR up to W48) Fried MW, et al. Hepatology 211;54(Suppl. S1): Abstract LB-5 HCV RNA assay: Roche COBAS TaqManassay v2; significant difference versus placebo control (closed testing procedure) Fried MW, et al. Hepatology 211;54(Suppl. S1): Abstract LB-5 7

8 HCV RNA < LLOQ (%) HCV RNA < LLOQ (%) SVR12 (%) NEUTRINO: 12 Wks Sofosbuvir + P/R in Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients Open-label, single-arm study of sofosbuvir 4 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV P/R: pegifn alfa-2a 18 µg/wk + RBV 1-12 mg/day Lawitz E, et al. EASL 213. Abstract Reproduced with permission. 9 2 n/n = 321/ / /327 Wk 4 EOT SVR12 Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV in Treatment-Naive Patients With GT1-3 HCV AI444-4: interim analysis of randomized, open-label phase IIa trial of daclatasvir (NS5A inhibitor) and sofosbuvir (nucleotide polymerase inhibitor) Treatment-naive noncirrhotic patients with GT1 HCV (N = 126) Treatment-naive noncirrhotic patients with GT2/3 HCV (N = 44) Wk 1 SOF + DCV (n = 41) Sulkowski MS, et al. AASLD 212. Abstract LB-2. Wk 12 SOF SOF + DCV (n = 15) SOF + DCV + RBV (n = 41) SOF + DCV (n = 14) SOF + DCV + RBV (n = 15) SOF SOF + DCV (n = 16) SOF + DCV (n = 14) SOF + DCV+ RBV (n = 14) Wk 24 SVR Rates With 12 or 24 Wks of Daclatasvir + Sofosbuvir ± RBV Very high SVR24 rates with all 24-wk regimens across genotypes GT1 GT2/ EOT* SVR24 EOT* Sulkowski MS, et al. AASLD 212. Abstract LB-2. SVR24 Similar high SVR4 rates with 12-wk regimens SVR12 in all 68 pts who have reached time point SOF LI + DCV SOF + DCV SOF + DCV (12 wk) SOF + DCV + RBV SOF + DCV + RBV (12 wk) *EOT includes pts who discontinued early, with last visit considered EOT EOT* SVR4 AVIATOR: SVR12 Rates With ABT-45/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV SVR12 rates higher in pts with GT1b HCV but also high in pts with GT1a HCV 12-wk regimen with all 3 DAAs + RBV produced highest SVR12 rates No drug-related SAEs reported; 2 pts discontinued tx due to drug-related AEs n = wks 12 wks 12 wks a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b ABT-45 ABT-267 ABT-333 RBV Treatment-Naive Patients ABT-45 ABT-333 RBV ABT-45 ABT-267 RBV ABT-45 ABT-267 ABT-333 ABT-45 ABT-267 ABT-333 RBV Null Responders ABT-45 ABT-267 RBV Kowdley KV, et al. AASLD 212. Abstract LB-1. Reproduced with permission. ABT-45 ABT-267 ABT-333 RBV Observed data (above bar) ITT (within bar) 8

9 Hepatitis B Epidemiologische Fakten Globale Situation Prävalenz der HBV-Infektion und Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC) Weltweit mehr als 35 Mio. Menschen chronisch mit HBV infiziert Etwa 2 Milliarden haben HBV-Infektion durchgemacht 1,2 Mio. Todesfälle jährlich auf HBV zurückzuführen (zehnthäufigste Todesursache) 32. sterben jährlich an einem durch HBV verursachten HCC (Stelle 6 der Karzinome weltweit) HBV verursacht weltweit 6-8% aller Leberkarzinome Weltweite Prävalenz von HBV-Carriern HBsAg Carrier Prävalenz <2% 2 7% >8% schlechte Dokumentation Jährliche Inzidenz von HCC Fälle/1. Einwohner schlechte Dokumentation WHO 1999 HBV Genotypen - Epidemiologie Hepatitis B Übertragung Genotyp A B C D E F G Hauptverbreitungsgebiete NW-Europa, USA, Zentralafrika Taiwan, Japan, Indonesien, China, Vietnam Ostasien, Taiwan, Korea, China, Japan, Vietnam Mittelmeerraum, Indien Westafrika Mittel- und Südamerika Frankreich, USA Kao et al. J Gastroent Hepatol 22 Von Mutter auf Kind während Geburt ( vertikale Übertragung ) Übertragungsrisiko: ~ 8% wenn HBeAg pos ~ 2% wenn HBeAg neg Wichtigster Übertragungsweg in Entwicklungsländern Sexuelle Übertragung ( horizontale Übertragung ) Wichtigster Übertragungsweg in Industrienationen HBV ist 1 x ansteckender als HIV Verabreichung von Blut und Blutprodukten Verwendung unsteriler Nadeln und Instrumente (i.v.- Drogenabusus, Tätowieren, Akupunktur, Maniküre...) 9

10 Virusreplikation Immunologische Kontrolle Frage 4: Bei einer 19-jährigen Chinesin ist seit vielen Jahren eine chronische HBV-Infektion bekannt. Die Transaminasen waren stets normal. Serologie: - HBs-Ag pos, HBs-Ak neg, HBc-Ak pos - HBe-Ag pos, HBe-Ak neg - HBV-DNA: 3,6. U/ml Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? 1) Immuntolerante Phase einer HBV-Infektion 2) HBe-Ag positive chronische Hepatitis B 3) HBe-Ag negative chronische Hepatitis B 4) Carrierstatus 5) Immunität nach abgelaufener Hepatitis B Spontanverlauf der chronischen HBV-Infektion HBV wild-type Immuntolerante Phase HBV DNA > 2. U/ml HBsAg +, HBeAg + Transaminasen normal Immunaktive (hochreplikative) Phase HBV DNA > 2. U/ml HBsAg +, HBeAg +/- Transaminasen deutlich erhöht ~1%/Jahr Niedrigreplikative Phase HBV DNA < 2. U/ml HBsAg +, HBeAg - Transaminasen normal, oder gering erhöht ~2%/Jahr Immunität HBV DNA neg (< 2. U/ml) HBsAg -, HBeAg - Transaminasen normal keine relevante chron. Hepatitis keine Therapie HBeAg +/- chron. Hepatitis Gefahr: Progression zu Zirrhose und HCC Inaktiver Carrierstatus geringe entzündl. Aktivität Gefahr: Reaktivierung bei Immunsuppression Heilung Cave: Virus nicht vollständig eliminiert Hepatitis D - Steckbrief Erreger: Delta-Virus (RNA), HBV Infektion als Voraussetzung Übertragung: parenteral, sexuell, vertikal; als Coinfektion oder Superinfektion bei HBs-Ag positiven Personen Diagnostik der akuten Infektion: anti-hdv-igm, HDV-RNA, Delta-Ag Besonderheiten im Verlauf: - fulminante Verläufe 2-3% - Chronifizierung ca. 6% Prophylaxe: keine Schutzimpfung verfügbar 1

11 Z e i t Virusreplikation Virusreplikation Immunologische Kontrolle Immunologische Kontrolle Spontanverlauf der chronischen HBV-Infektion HBV wild-type Immuntolerante Phase HBV DNA > 2. U/ml HBsAg +, HBeAg + Transaminasen normal Immunaktive (hochreplikative) Phase HBV DNA > 2. U/ml HBe(+/-) HBsAg +, HBeAg CHB +/- Transaminasen deutlich erhöht ~1%/Jahr Niedrigreplikative Phase HBV DNA < 2. U/ml bei HBsAg Zirrhose +, HBeAg - Transaminasen normal, oder gering erhöht ~2%/Jahr Immunität HBV DNA neg (< 2. U/ml) HBsAg -, HBeAg - Transaminasen normal keine relevante chron. Hepatitis keine Therapie HBeAg +/- chron. Hepatitis Gefahr: Progression zu Zirrhose und HCC Inaktiver Carrierstatus geringe entzündl. Aktivität Gefahr: Reaktivierung bei Immunsuppression Heilung Cave: Virus nicht vollständig eliminiert Frage 5: Welches der folgenden Medikamente ist nicht für die Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen? 1) Tenofovir 2) Entecavir 3) Sofosbuvir 4) Telbivudine 5) Lamivudine Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis B Chronische HBV-Infektion Immuntolerante Phase Lamivudine (Zeffix ) HBV DNA > 2. U/ml Adefovir (Hepsera ) HBeAg +, HBsAg + Transaminasen normal Entecavir (Baraclude ) Telbivudine (Sebivo ) Immunaktive (hochreplikative) Phase Tenofovir (Viread ) HBV DNA > 2. U/ml HBeAg +/-, HBsAg + Peginterferon α-2a Transaminasen deutlich erhöht (Pegasys ) ~1%/Jahr Inaktiver Carrierstatus HBV DNA < 2. U/ml HBeAg -, HBsAg + Transaminasen normal, oder gering erhöht ~2%/Jahr Immunität HBV DNA neg (< 2. U/ml) HBeAg -, HBsAg - Transaminasen normal Studien-Design Patienten mit HBeAg-positiver CHB wurden in drei Therapiearme randomisiert (Verhältnis 1:1:1) ITT Population: n = 814 Randomisierung PEGASYS 18 g qw + Placebo oral qd PEGASYS 18 g qw + Lamivudine 1 mg qd Lamivudine 1 mg qd End of Treatment Woche Studienwoche 24 Wochen End of Woche Lau et al. NEJM 25 11

12 mittlere HBV DNA (log 1 copies/ml) Patients (%) HBV DNA-Titer im zeitlichen Verlauf und HBeAg Serokonversion am Ende des On-treatment -4,5-5,8-7,2* n=271 n=271 n=272 2 PEGASYS PEGASYS LAM LAM Studienwoche *alle Zahlen sind log 1 Reduktionen im Vergleich zur Baseline Lau et al. NEJM 25-2, -2,6-2,4 HBeAg Serokonversion zu Ende des follow-up p<,1 32% 27% p=,23 19% Wann hat eine Interferon-Therapie gute Erfolgsaussichten? Niedrige HBV-DNA Hohe Transaminasen Keine Kontraindikationen HBV-Genotyp A PEG-IFN +/- Lamivudin: Loss of HBe-Antigen % 44% A B n=9 n=23 28% 25% C D n=39 n=13 Janssen et al, Lancet 25 Therapieziele bei chronischer Hepatitis B Therapieziele bei chronischer Hepatitis B Interferon Nukleosid/Nukleotidanaloga Interferon Nukleosid/Nukleotidanaloga stabile Überführung der immunaktiven Phase in inaktiven Carrierstatus Hemmung der Virusreplikation stabile Überführung der immunaktiven Phase in inaktiven Carrierstatus Hemmung der Virusreplikation PRO: - limitierte Therapiedauer - Chancen auf stabile Überführung in inaktiven Carrierstatus - gute Chancen auf HBeAg- Serokonversion - (geringe) Chancen auf HBsAg- Serokonversion CONTRA: - Erfolgsrate nur etwa 3% - häufig Nebenwirkungen - Kontraindikationen - bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert PRO: - limitierte Therapiedauer - Chancen auf stabile Überführung in inaktiven Carrierstatus - gute Chancen auf HBeAg- Serokonversion - (geringe) Chancen auf HBsAg- Serokonversion CONTRA: - Erfolgsrate nur 2-3% - häufig Nebenwirkungen - Kontraindikationen - bei dekompensierter Zirrhose kontraindiziert PRO: - hohe primäre Ansprechrate - praktisch keine Nebenwirkungen - auch bei dekompensierter Zirrhose einsetzbar CONTRA: - lange (unbegrenzte?) Therapiedauer - Resistenzen 12

13 % Patienten % Patienten % Patienten (%) Patienten mit HBV DNA < 4 copies/ml Patients (%) Percentage(%) Nukleosid/Nukleotid-Analoga im Vergleich Study 12 (HBeAg-neg Patienten): HBV DNA während der ersten 3 Studienjahre Antivirale Resistenzen Wirksamkeit Lamivudine hoch sehr häufig Adefovir niedrig relativ selten Telbivudine sehr hoch häufig Entevavir sehr hoch extrem selten Tenofovir sehr hoch extrem selten Randomisiert, doppel-blind Offen TDF Wochen W eeksin onstudie Study TD F - TD F N= 25 Inkludiert sind Patienten 24 mit 1 HBV DNA 22 <4 6 copies/ml 21 9zu Woche unter FTC TDF On-treatment observed 99% TDF-TDF 1% ADV-TDF 1% bei LAM-Exp A D V - TD F N= Marcellin P, et al., AASLD 29; Poster #481. Placebo n=215 Lamivudine n=436 Lamivudine Dauertherapie bei Patienten mit Leberzirrhose Krankheitsprogression Zunahme des Child-Pugh Scores HCC Years Jedoch, Therapieerfolg durch Entwicklung von Resistenzen beeinträchtigt Liaw et al. N Eng J Med 24 Improvement in Ishak fibrosis score with long-term TDF Baseline Year 1 Year 5 FTC could be added for confirmed HBV DNA 4 copies/ml on/after week /348 (5%) patients with paired baseline and Year 5 biopsies had FTC added to TDF. 344/348 patients had liver biopsy available at all three timepoints. TDF=tenofovir; FTC=emtricitabine Ishak fibrosis score Adapted from Marcellin P, et al. AASLD 211. Poster Available at: Accessed May n=

14 HBsAg-Verlust (%) HBsAg-Verlust im Langzeitverlauf bei HBeAg-pos Patienten Keine head-to-head Vergleiche; verschiedene Patienten-Populationen und Studien-Designs Langzeit-Therapie mit Nukleos(t)id-Analoga* vs 12-Monate Therapie mit Peginterferon Entecavir Tenofovir Peginterferon NA 1, Jahre 1,5-2, Jahre 3,-4, Jahre *mit dauerhaft nicht nachweisbarer HBV DNA Chang TT, et al. N Engl J Med. 26;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 28;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 28;135; Gish R, et al. Gastroenterology. 27;133: Heathcote J. AASLD 28. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 29. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 25;365: Frage 1: Welche Aussage über die Hepatitis E ist falsch? 1) Die Hepatitis E wird nie chronisch 2) Die Hepatitis E kommt auch in Europa vor 3) Die Hepatitis E ist in Indien häufig 4) Es wurde berichtet, dass die akute Hepatitis E bei schwangeren Frauen häufig tödlich verläuft 5) Die akute Hepatitis E verläuft nur sehr selten fulminant 14

15 Frage 2: Was ist die derzeitige Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C, Genotyp 1? Frage 3: Was ist die derzeitige Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C, Genotyp 3? 1) Peginterferon plus Ribavirin über 24 Wochen 2) Peginterferon plus Ribavirin über 48 Wochen 3) Peginterferon-Monotherapie über 48 Wochen 4) Tripeltherapie aus Telaprevir oder Boceprevir plus Peginterferon plus Ribavirin 5) Tenofovir plus Daclatasvir 1) Peginterferon plus Ribavirin über 24 oder 48 Wochen 2) Peginterferon plus Ribavirin über 72 Wochen 3) Peginterferon-Monotherapie über 48 Wochen 4) Tripeltherapie aus Telaprevir plus Peginterferon plus Ribavirin 5) Entecavir plus Asunaprevir Frage 4: Bei einer 19-jährigen Chinesin ist seit vielen Jahren eine chronische HBV-Infektion bekannt. Die Transaminasen waren stets normal. Serologie: - HBs-Ag pos, HBs-Ak neg, HBc-Ak pos - HBe-Ag pos, HBe-Ak neg - HBV-DNA: 3,6. U/ml Was ist Ihre Verdachtsdiagnose? 1) Immuntolerante Phase einer HBV-Infektion 2) HBe-Ag positive chronische Hepatitis B 3) HBe-Ag negative chronische Hepatitis B 4) Carrierstatus 5) Immunität nach abgelaufener Hepatitis B Frage 5: Welches der folgenden Medikamente ist nicht für die Therapie der chronischen Hepatitis B zugelassen? 1) Tenofovir 2) Entecavir 3) Sofosbuvir 4) Telbivudine 5) Lamivudine 15

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