Hepatologie-Update 2007

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1 Hepatologie-Update 2007 Moderne Therapiemöglichkeiten der chronischen Hepatitis Hepatitis C Hepatitis B Hepatitis D Hans L. Tillmann Leipzig

2 Hepatologie-Update 2007 Moderne Therapiemöglichkeiten der chronischen Hepatitis Hepatitis C Hepatitis B Hepatitis D Hans L. Tillmann Leipzig

3 Therapie der chronischen Hepatitis C Voraussetzung: Fibrose > Grad 1 erhöhte Transaminasen HCV Genotyp 1, 4 PEG-IFN & Ribavirin HCV Genotyp 2, 3 PEG-IFN & Ribavirin 48 Wochen mg/d 24 Wochen 800mg/d

4 Therapiedauer richtet sich nach Viruslast, Response und Ausgangsviruslast Serum HCV RNA (log) FPR (0.0 δ < 0,05) RVR (δ 0.35) Limit of detection days NR (c < 0,2) SPR (0.05 δ < 0.35) HCV-2, HCV-3 (LVL) Wochen Delgaard et al. 2005; v. Wagner et al Mangia et al HCV-3 (HVL) (?) Wochen v. Wagner et al HCV-1 (LVL, RVR) 24 Wochen Zeuzem et al. 2004, Zeuzem et al HCV-1 48 Wochen Hadziyannis et al HCV-1 (SPR) 72 Wochen Buti et al. 2003, Berg et al. 2005

5 VX Pegasys + Ribavirin HCV-RNA negative (<12 i.u) in Woche 4 % DDW /12 9/12 3/12 2/

6 PROVE 1: Telaprevir + Peg-IFN/RBV in Patients (%) Treatment-Naive HCV GT 1 Patients P < Virologic Response Rates (HCV RNA < 10 IU/mL) Telaprevir + peg-ifn + RBV (pooled; n = 175 dosed) Peg-IFN + RBV (n = 75 dosed) 11 Week 4 RVR P <.001 McHutchison JG, et al. EASL Late Breaker Week 12 EVR Virologischer Breakthrough Telaprevir: 7% (12/175) Kontrollen: 3% (2/80) 9/17 der 12-Wochen Gruppe hatten RVR & EVR HCV-RNA negative zu Woche 20 nach Therapie bei 6/9 der Patienten mit RVR (Woche 4) & Therapie für nur 12 Wochen 2 der 3 Relapser waren African Amerikans

7 PROVE 1: Mit Telaprevir mehr Nebenwirkungen Therapieabbruch wg. UAW bis Woche 12 Control arm: Telaprevir: n = 2 (3%) n = 19 (11%) Rash most common cause for telaprevir discontinuation (n = 7) Median time to onset of severe rash: 62 days McHutchison JG, et al. EASL Late Breaker 786.

8 HEPATITIS B

9 HBV: Transaminasen nicht so wichtig Viruslast ist der wichtigste Prädiktor für die Entwicklung einer Zirrhose, unabhängig von Serum ALT Incidence/100,000 Person-Years of Follow-up 4500 Patients with ALT <1 x ULN, n = 3542, P <.001 for the trend Patients with ALT 1 x ULN, n = 232, P <.001 for the trend < < < < HBV DNA (copies/ml) Iloeje UH et al. J Hepatology. 2005;42(suppl 2):180. Abstract 497.

10 Unterschiedliche Therapiekonzepte (PEG)-IFN alfa versus HBV-Polymerase Inhibitoren Therapiedauer 6-12 Monate HBe-Serokonversion >30% nach 1 Jahr (Genotyp A, hohe ALT) Keine Resistenz aufgrund von Mutationen Injektion, Nebenwirkungen, Kontraindikationen Antiviraler Effekt moderat Langzeitbehandlung HBe-Serokonversion <30% nach 1 Jahr Resistenz aufgrund Mutationen im Polymersegen möglich Kaum Nebenwirkungen, kaum Kontraindikationen Starke antivirale Effektivität

11 HBsAg-positiv Akute Hepatitis B? JA NEIN Quick niedrig? JA NEIN Lamivudin Keine Therapie GAHB-Studie? NEIN Leberzirrhose? JA HBV-DNA >2x10 3 IU/ml (10 4 cop/ml)? Nachweisbare Replikation JA NEIN Therapie Monitoring alle 3-6 Monate

12 HBsAg-positiv Akute Hepatitis B? JA NEIN Quick niedrig? JA NEIN Lamivudin Keine Therapie Studie? NEIN Leberzirrhose? JA HBV-DNA >2x10 3 IU/ml (10 4 cop/ml)? NEIN JA Nachweisbare Replikation JA NEIN Keine Therapie Monitoring 6-12 Monate ALT > 2xfach ULN oder Histologie >A1/F1 NEIN JA Therapie Monitoring alle 3-6 Monate NEIN Risikofaktor für HCC? Andere Indikationen (z.b. extrahepat. Manifest) JA

13 Wenn Therapie Welche

14 (Peg-)Interferon alfa? JA NEIN 6-12 Monate PEG-IFN

15 Der ideale Patient für (PEG)-IFN PEG-IFN +/- Lamivudin: Loss of HBe-Antigen 30 years 50 47% 44% HBe-Antigen positiv Relativ niedrige HBV-DNA Hohe ALT HBV-Genotyp A Keine Kontraindikationen Patients (%) A n=90 B n=23 28% C n=39 25% D n=103 Janssen et al, Lancet 2005

16 HBV-genotype A: Verteilung in Europa (Deterding et al., unpublished) Lithuania 41,3% (n=63) Poland 76,6% (n=248) Germany 32% (n=128) Czech Rep. 67% (n=209) Hungary 46,7% (n=225) D D D Romania 6,1% (n=245) D

17 (Peg-)Interferon alfa? JA NEIN 6-12 Monate PEG-IFN Keine Leberzirrhose Leberzirrhose Jedes zugelassene Nucles(t)idanalogon Auswahl nach: u.a. Viruslast, Komorbiditäten Hohe Resistenzbarriere oder Kombination

18 Überblick über die antivirale Effektivität der HBV- Medikamente (Daten nach Wochen Therapie) 80 * Keine head-to-head Studien HBeAg(+) 100 HBeAg(-) Entecavir HBV DNA < Nachweisgrenze (% Patienten) , Telbivudine* Tenofovir # Lamivudine* Peg IFN # Adefovir 0 0 *Undetectable <300 copies/ml #Undetectable <400 copies/ml Undetectable <1000 copies/ml Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42:748A (AASLD abstract LB01); Lau G, et al. NEJM 2005; 352: ; Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354: ; Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:

19 (Peg-)Interferon alfa? JA NEIN 6-12 Monate PEG-IFN Keine Leberzirrhose Leberzirrhose Jedes zugelassene Nucles(t)idanalogon Auswahl nach: u.a. Viruslast, Komorbiditäten Hohe Resistenzbarriere oder Kombination Biochemisches und virologisches Ansprechen nach 6 Monaten? JA NEIN HBV-DNA < 200 IU/ml HBV-DNA > 200 IU/ml Therapie weiter Monitoring alle 3-6 Monate Bei HBV-DNA Anstieg >1log über Nadir Anpassung je nach Substanz und Biochemie

20 Resistenzentwicklung verschiedener Antivirals 70 1 & 2 Jahres-Daten 60 LAM LdT 50 ADV ETV FTC Nach 1 Jahr Nach 2 Jahren

21 Kreuzresistenzen M204V/I M204V/I L180M L180M N236T N236T A181V/T A181V/T T184G/S T184G/S S202I S202I M250V M250V V214A/Q215S V214A/Q215S V84M/S85A V84M/S85A Lamivudin Telbivudin Adefovir oder Entecavir und oder oder Adapted from Locarnini. Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, 6-8 October 2005; Yuen et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2005;3:489-94; Adapted from Locarnini et al. Antivir Ther 2004;9:679-93

22 Resistenzprofil Telbivudin IN-VITRO DATEN Lamivudin Aktivität reduziert gegen M204V und M204I Mutationen Telbivudin ist aktiv gegen M204V; Aktivität nur reduziert bei M204I Bislang nur eine mixed M204I/V Mutation aufgetreten Standring et al., EASL 2006 M204I Entecavir wirksam Wildtyp HBV M204V M204V + L180M

23 Resistenz und HBV-DNA Woche 24 niedriges Resistenzrisiko bei gutem Therapieansprechen zu Woche 24 (Lamivudine & Telbivudine) HBeAg positive Patienten 100% HBeAg negative Patienten 100% 80% 80% % Patients 60% 40% 20% 0% 1% <QL 4% QL-3 Log 9% 14% 3-4 Log >4 Log % Patients 60% 40% 20% 0% 0% <QL 7% QL-3 Log 17% 3-4 Log 44% >4 Log HBV DNA at Week 24 HBV DNA at Week 24

24 Roadmap-Konzept für Hepatitis B Therapie Nukleos(t)ide 1 HBV-Viruslast Woche 4, 12, 24 Komplettes Ansprechen HBV-DNA <50 IU/ml (<300 Kopien/ml) Inkomplettes Ansprechen ( IU/ml) unzureichendes Ansprechen oder Resistenzentwicklung Kontrolle alle 3 Monate evtl. weiter beobachten engmaschig, 3 Monate Umsetzen/Ergänzen Nukleos(t)ide 2 HBV-Viruslast Woche 4, 12, 24 Nukleos(t)ide 2

25 Vermeidung von Resistenzen!

26 Bei Lamivudin-Resistenz ist Add on Adefovir die Therapie der Wahl Prozent <2 ADV ETV ADV+LAM

27 Vorgehen bei Lamivudin-Resistenz Adefovir Add on or just switch? Lamivudin Nucleotid (Adefovir) Lamivudin Nucleotid (Adefovir) Lamivudin Nucleotid (Adefovir)

28 IFN in Delta IFNα Monate N: Reference 2b Canbakan 2a Gunsar PEG-2b Castelnau PEG-2b Erhardt PEG-2b Niro 2a + Lam Canbakan 2a + RBV Gunsar 2b + RBV Kaymakoglu PEG + RBV Niro Abbildung 14.4

29 48 Wochen HDV-Therapie 4,4 4,2 4 3,8 3,6 3,4 ADV PEG PEG + ADV 3, Abbildung HBsAg quantitativ unter Adefovir, Peg-IFN-a2a oder deren Kombination

30 Konsensuskonferenz am in Göttingen HEP-NET Symposium 1. und 2. Juni 2007 in Hannover

31 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

32

33 RESERVE für Diskussion

34 HBV Kinetik: Vorhersage des Ansprechens und der Resistenzwahrscheinlichkeit Therapiestart Wahrscheinlichkeit HBe-Serokonversion Zeit bis HBV-DNA unter der Nachweisgrenze 52 Resistenzrisiko Zeit bis HBV-DNA unter der Nachweisgrenze 52

35 Lamivudinresistenz 80 71% Patienten (%) % 46% 55% Jahre Lamivudinbehandlung Lai CL, et al. N Engl J Med. 1998;339: Leung NWY, et al. J Hepatology. 1999;30:59A. Chang TT, et al. Antiviral Therapy. 2000; 5(suppl 1):44.

36 Adefovir und Lamivudin Kombinationstherapie bei LAM-R (ADD-ON) % N=588 HBe-Ag negative patients follow-up 24 months, on average 5% % Virological breakthrough 0,8% ADV mutations LAM & ADV combination ADV monotherapy Lampertico et al, Abstract LB5

37 Wann beginnen? Deshalb Monitoring der HBV-DNA alle 3-6 Monate

38 Weitere Optionen Entecavir 1mg täglich Problem: Kreuzresistenz

39 Erhöhtes Riskiko einer Entecavir Resistenz bei LAM-R Patienten Baseline Genotypic resistance after 3 years Virological Relapse after 3 years LAM-R (n) Naive (n) ETV-R nur bei Patienten mit M204V, bislang nicht M204I Resistenz (%) LAM-R patients 25% 10% 1% Year 1 Year 2 Year 3 Colonno et al, AASLD 2006, Abstract 110

40 Weitere Optionen Entecavir 1mg täglich Problem: Kreuzresistenz Tenofovir 245mg täglich Problem: noch nicht zugelassen Off label im Einzelfall bei ADV Nonresponse

41 Keine Evidenz für eine Tenofovir Resistenz in LAM-R Patienten nach 5 Jahren Langzeitbehandlung HBV DNA <400 cop./ml 1,0,8,6,4,2 0, Therapiedauer in Monaten Patienten unter Beobachtung (n) 11 8 van Bömmel et al., AASLD 2006

42 Resistenz 80 71% Resistenz (%) <1% für Entecavir nach 3 Jahren 18% Lami 29% 0 Telbivudine Adefovir Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 1. Qi YL, et al. EASL Abstract Borroto-Esoda K. EASL Abstract Colonno RJ. ISVHLD 2006, Lai et al., AASLD 2006.

43 Wann kann eine Therapie mit Nukleos(t)idanaloga beendet werden?

44 Therapiedauer HBeAg+ HBeAg- Serokonversion HBeAg-/anti-HBe+ Keine Serokonversion Nach Serokonversion Noch 6-12 Monate Therapie fortsetzen Langzeittherapie? Therapieende bei HBsAg-Serokonversion (anti-hbs>100 IU/l)

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46 Weniger Resistenz mit Telbivudin als mit Lamivudin (aber höher als Entecavir) HBeAg positive Patienten HBeAg negative Patienten Telbivudin (n = 458) (n=222) Lamivudin (n = 463) (n=224) HBV-DNA Anstieg Woche 48 (%) 3% 2% 10% 9% HBV Resistenz (%)nach 1 Jahr Therapie HBV Resistenz (%) nach 2 Jahren Therapie 3% 2% 18 % 7% 8% 9% 30 % 17%