Update Hepatitis C-Diagnostik

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1 Update Hepatitis C-Diagnostik Christian Noah Hamburg Therapieindikation Frühzeitiger Behandlungsbeginn erhöht Chancen auf einen Therapieerfolg Therapieindikation ist unabhängig von erhöhten Transaminasen und/oder Nachweis einer Fibrose Sarrazin C et al, Z Gastroenterol, 2010, 48,

2 Therapieerfolg bei HCV-Genotyp % SVR rate (%) % IFN % IFN + RBV % Peg-IFN + RBV 2 4 DAA + Peg- IFN + RBV McHutchison JG, et al N Engl J Med 1998;339: ; 2 Fried M, et al N Engl J Med 2002;347: Manns MP, et al Lancet 2001;358:958 65; 4 Hadziyannis SJ, et al Ann Intern Med 2004;140: Jacobson IM, et al Hepatology 2010;52(Suppl):427A; 6 Sherman KE, et al Hepatology 2010;52(Suppl):401A 7 Poordad F, et al N Engl J Med 2011;364: ; 8 Foster GR, et al Hepatol Int 2011;5(Suppl1):14 Das Problem der Dunkelziffer HCV-Infektionen 30 % 70 % 2

3 Problem 1: meistens nur unspezifische Symptome Ikterus Sonstige klinische Symptomatik Anorexie Keine klinische Symptomatik Gewichtsverlust Abominelle Beschwerden Konzentrationsschwäche Müdigkeit/Mattigkeit Prozent n = 5829 Niederau et al, Med Klin, 2006 Problem 2: Transaminasen nicht immer erhöht Verteilung der GPT-Werte bei HCV-Patienten 2-3x erhöht >3x erhöht Norm >3x erhöht x erhöht x erhöht 1-2x erhöht BNG-Studie N= N= Norm 3

4 Problem 3: häufig keine Risikofaktoren Niederau et al, Med Klin, 2006 Wer sollte untersucht werden? Sarrazin C et al, Z Gastroenterol, 2010, 48,

5 Diagnostisches Vorgehen Symptome Müdigkeit Leistungsminderung Konzentrationsprobleme Oberbauchbeschwerden Gelenkbeschwerden GPT HCV-AK HBs-Antigen, HBc-AK Das GPT-Projekt Frage: Wie hoch ist der Anteil aktiver/therapiewürdiger HCV-Infektionen bei Patienten mit erhöhtem GPT-Wert? 300 GPT erhöht 600 Patienten 300 GPT normal HCV-Antikörper Ausschluss: Proben aus Krankenhäusern Dialysepraxen Kinderarztpraxen Schwerpunktpraxen 5

6 Das GPT-Projekt GPT erhöht GPT normal HCV-Antikörper negativ negativ Abklärung mit PCR + Immunoblot 15 aktive Infektionen 2 ausgeheilte Infektionen 2 unspez AK-Reaktionen 3 aktive Infektionen 0 ausgeheilte Infektionen 2 unspez AK-Reaktionen Aktive HCV-Infektion bei jedem 20 Patienten mit erhöhtem GPT-Wert Diagnostik der Hepatitis C 6

7 Hepatitis C: Basisdiagnostik Antikörpertest (EIA) negativ Serologisch kein Anhalt Für eine HCV-Infektion Akute HCV-Infektion nicht ausgeschlossen Das diagnostische Fenster Anti-HCV HCV-RNA Referenz- Bereich GPT GPT Wochen Übertragung Zeitraum nach Übertragung: GPT-Erhöhung: 4-12 Wochen Serokonversion: 2-6 Monate : 1-6 Wochen 7

8 Verzögerte Serokonversion bei HIV-Infektion 43 HIV-Patienten mit akuter Hepatitis C e negatives Testergebnis (Antikörper oder PCR) innerhalb der letzten 6-8 Monate Anteil der Patienten [%] Nachweis von HCV-Antikörpern Monate Emma C et al (2009), AIDS, 23 (1): als Screening-Untersuchung Verdacht auf akute Infektion Immunsuppression HIV-Infektion Dialyse-Patienten Postnatal 8

9 Hepatitis C: Basisdiagnostik Antikörpertest (EIA) Hinweis auf bestehende oder durchgemachte Infektion Polymerase- Kettenreaktion (PCR) Aktive Hepatitis C Virusaktivität bei Erstdiagnose 253 Polymerase- Kettenreaktion (PCR) negativ 60 (24 %) 193 (76 %) 9

10 Abklärung fraglicher Antikörperbefunde Immunoblot Hepatitis C: Basisdiagnostik Antikörpertest (EIA) schwach Hinweis auf bestehende oder durchgemachte Infektion Polymerase- Kettenreaktion (PCR) Immunoblot negativ negativ Unspezifisch Ausgeheilte Infektion Kontrolle der PCR nach 6-12 Monaten Aktive Hepatitis C 10

11 HCV-Antikörper sind als Verlaufsparameter ungeeignet Therapie-begleitende HCV-Diagnostik 11

12 Therapie-begleitende Diagnostik Genotyp Prädiktoren für den Therapieerfolg HCV-Genotyp Viruslast vor Therapie IL28B-Genotyp Ethnizität Geschlecht Alter Ausmaß der Fibrose Nachteil 1, 4, 5, 6 > IU/ml T/T Afro-Amerikaner (AA) Männlich >40 F3, F4 Vorteil 2, 3 < IU/ml C/C Non-AA Weiblich <40 F0, F1 12

13 Genotyp-Verteilung im Beobachtungszeitraum: 01/ /2007 Anzahl der Untersuchungen: 1654 Genotyp Anzahl GT2 6,3 % GT3 27 % GT4 5,3 % GT5: 0,1 % GT6: 0,2 % GT1 61,1 % Therapiekonzepte und Genotypen PEG-Interferon + Ribavirin alle Genotypen PEG-Interferon + Ribavirin + Telaprevir oder Genotyp 1 Boceprevir 13

14 Therapiealgorithmus bei Genotyp 1, 4, 5, 6 (ohne DAAs) Therapiealgorithmus bei Genotyp 2 und 3 14

15 Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir 1 Therapie-naive Patienten und Patienten mit Relapse Telaprevir Peginterferon alfa + Ribavirin negativ negativ Telaprevir Peginterferon alfa + Ribavirin > 1000 IU/ml Stopp Stopp Stopp Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Telaprevir 2 Vorbehandelte Patienten mit partiellem Ansprechen und Null-Responder Telaprevir Peginterferon alfa + Ribavirin 4 8* > 1000 IU/ml Stopp *bei Null-Respondern Stopp Stopp 15

16 Stopp-Regeln bei Telaprevir-Therapie 1 HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 4 2 HCV-RNA >1000 IU/ml in Woche 12 3 HCV-RNA in Woche 24 4 HCV-RNA in Woche 36 Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir 1 Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose Boceprevir Peginterferon alfa + Ribavirin negativ negativ Boceprevir Peginterferon alfa + Ribavirin > 100 IU/ml Stopp negativ Stopp 16

17 Therapiealgorithmus: Tripletherapie mit Boceprevir 2 Relapser Boceprevir Peginterferon alfa + Ribavirin /negativ negativ 3 Patienten mit Zirrhose und Non-Responder Boceprevir Peginterferon alfa + Ribavirin /negativ > 100 IU/ml Stopp negativ Stopp Stopp-Regeln bei Boceprevir-Therapie 1 HCV-RNA >100 IU/ml in Woche 12 2 HCV-RNA in Woche 24 17

18 Monitoring nach Therapie Therapieende Therapie + 6 Monate SVR Sustained virologic response HCV-RNA negativ Prädiktoren für den Therapieerfolg HCV-Genotyp Viruslast vor Therapie IL28B-Genotyp Ethnizität Geschlecht Alter Ausmaß der Fibrose Nachteil 1, 4, 5, 6 > IU/ml T/T Afro-Amerikaner (AA) Männlich >40 F3, F4 Vorteil 2, 3 < IU/ml C/C Non-AA Weiblich <40 F0, F1 18

19 IL28B-Polymorphismus Identifizierung eines genetischen Polymorphismus upstream des IL28B-Gens (Interferon lambda-3) Genotypen C/C, T/T, T/C HCV-Genotyp 1 DL Ge et al Nature 461, (2009) IL28B-Polymorphismus DL Ge et al Nature 461, (2009) doi:101038/nature

20 IL28B-Polymorphismus und Therapieerfolg Müller T et al, Hepatitis & more, 1/2010 RVR und Therapieerfolg Müller T et al, Hepatitis & more, 1/

21 IL28B-Polymorphismus Prädiktiver Parameter im Hinblick auf das Therapieansprechen und für spontane Ausheilung (Genotyp 1) Beeinflussung des Therapiealgorithmus Motivation des Patienten bei günstigem Genotyp Erhöhung der Therapieadhärenz bei ungünstigem Genotyp ITPase-Polymorphismus Risikoabschätzung: Ribavirin-assoziierte hämolytische Anämie Polymorphismen führen zu Inosintriphosphatase-Defizienz Schutz vor Anämie Fellay J et al, Nature, 464, 2010, 21

22 Proteaseinhibitoren und Resistenz Telaprevir Boceprevir gering T54A V36G, T54S, R155L intermediär V36A/M, R155K/T V55A, R155K, V170A, T54A, A156S hoch A156V/T A156T Keine Budgetbelastung! Erkrankungen oder Verdacht auf Erkrankungen, bei denen eine gesetzliche Meldepflicht besteht Antivirale Therapie der chronischen Hepatitis B oder C mit Interferon und/ oder Nukleosidanaloga 22