Virushepatitis. PD Dr. Markus Cornberg Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

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1 Virushepatitis PD Dr. Markus Cornberg Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie

2 Ursachen für f r Lebererkrankungen Virusinfektionen Antikörper (anti-hcv, anti-hdv) Antigennachweis (HBs-Ag) Virusnukleinsäurenachweis (HBV-DNA, HCV-RNA, HDV-RNA) Toxische Lebererkrankungen Anamnese Leberbiopsie Autoimmunerkrankungen Autoantikörper, Leberbiopsie, Immunglobuline, Bildgebung Nicht alkoholische Fettleber Sonographie, Leberbiopsie Genetische Lebererkrankungen Genetische Untersuchungen, Leberbiopsie, etc. Andere Sonographie, Leberbiopsie, CT, MRT

3 Leberentzündung ndung durch Hepatitisviren Weltweit >500 Millionen Menschen mit Hepatitisviren infiziert Leberzirrhose und Leberkrebs sind verantwortlich für einen von vierzig Todesfällen weltweit. Bis zu 55% dieser Fälle sind bedingt durch Infektion mit Hepatitis Viren (HCV/HBV) 1 In Deutschland ca. 1 Million 1) Perz,JF et al., J.Hepatol. 45:

4 Hepatitis A bis E Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Picornavirus (RNA) Hepadnavirus (DNA) Hepacivirus, Flavivirus (RNA) Virusoid (RNA), defektes Virus Calicivirus, Hepevirus (RNA)

5 Gemeinsamkeiten und Unterschiede der Virushepatitiden bis zu 4% Leberversagen bis 20% bei Hepatitis E und Schwangerschaft 20-30% Gelbsucht Akute Virushepatitis Ausheilung bzw. Kontrolle Chronische Virushepatitis Hepatitis B, D und C 100% Hepatitis A > 90% Hepatitis B 20-50% Hepatitis C > 99% Hepatitis E

6 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Anti-HAV IgG/IgM Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E

7 Übertragungswege Virus im Blut Übertragung von asymptomatisch Infizierten Kontakt zu Fäkalien Kontaminierte Lebensmittel Ungeschützter Sex Verunreinigtes Wasser

8 Impfungen gegen Hepatitis A Havrix 720/1440 (Kinder / ab dem 15. Lebensjahr) 2 Dosen Abstand 6-12 Monate (inaktiviertes Virus) VAQTA (25/50 Einheiten) 2 Dosen Abstand 6-18 Monate (inaktiviertes Virus) Epaxal (virosomal) 2 Dosen Abstand 6-18 Monate Ambirix (Kombination Hepatitis A & B) Alter 1-15 Jahre 2 Dosen Abstand 6-12 Monate Twinrix 720/1440 (Kombination Hepatitis A & B) 3 Dosen Monat 0,1 und 6, (0,7,21 Tage möglich 1 ) 100% erreichen ausreichende anti-hav Titer 1,2 1. Kallinowski et al., Z Gastroenterol 2003; 2. Bovier et al., J Med Virol 2010

9 Hepatitis A Impfschutz über 30 Jahre 2 Impfungen 0/12 Monate bei gesunden Erwachsene Nach 9-11 Jahren hatten alle geimpften Probanden noch anti-hav >20 IU/ml Errechneter Impfschutz für 35,7 Jahre für >95% der Probanden 1 Keine Booster Impfung bei gesunden Erwachsenen notwendig 2 1. Bovier et al., J Med Virol 2010; 2. Van DP, et al. Lancet 362: , 2003.

10 Postexpositionsprophylaxe Hepatitis A Postexpositionsprophylaxe mit Immunglobulin (Ig), spätestens innerhalb von zwei Wochen nach HAV-Exposition 80-97% erfolgreich 1,2 Aktive Immunisierung vergleichbar effektiv bei gesunden HAV-Exponierten (bis 40 Jahre) 2 Passive und Aktive Immunisierung wird von einigen Experten empfohlen 3 (sinnvoll für Säuglinge, Immunsupprimierte, Patienten mit Lebererkrankungen und Personen über 40 Jahre) 1. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Victor et al., New Engl J Med 2007; 3. Betz et al., New Engl J Med 2008 (letter)

11 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Anti-HEV; HEV-RNA Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E

12 Häufigkeit der Hepatitis E Auch autochtone Infektionen durch Tierkontakte (Zoonose?) Fallzahlen unbekannt In Deutschland ca. 100 gemeldete Fälle, Zahl zunehmend Pischke et al., DMW 2010

13 1 Chronische Hepatitis E bei immunsupprimierten Patienten 2 8 Fälle Kamar et al., New Engl J Med 2008; 2. Gerolami et al., New Engl J Med 2008; 3. Dalton et al., New Engl J Med 2009; 4. Pischke et al., Liver Transplantation 2010

14 Kurzlehrbuch der Mikrobiologie, Heizmann, Döller, Kropp, Bleich Schattauer Verlag 1998 Aber auch: zoonotisch, durch Blutprodukte, Organe, Mensch-zu- Mensch, Erdbeeren Chronische Hepatitis E bei Immunsupprimierten und selten auch bei Immunkompetenten Aber auch in Industrienationen Nein: 1 Serotyp aber 5 Genotypen Therapie: Ribavirin, Impfung erhältlich

15 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E

16 Impfung gegen Krebs Abnahme der HCC Inzidenz nach Einführung der HBV Impfung in Taiwan 0,9 HCC (Leberkrebs) 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Einführung der HBV Impfung 1984 Chen et al., JAMA 1996; Chang et al, NEJM 1997 HCC Inzidenz bei 6 bis 14-jährigen Kindern signifikant reduziert!!!

17 HBsAg (anti-hbc) Indikation zur Durchführung einer Hepatitis-B-Virus-Diagnostik Fragestellung Bei welchen Personen soll eine Diagnostik erfolgen? HBs-Ag ist budgetneutral Empfehlung: Eine Hepatitis-B-Virus-Diagnostik sollte grundsätzlich durchgeführt werden bei [A]: 1. Personen mit erhöhten Leberwerten und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis 2. Patienten mit Leberzirrhose/-fibrose 3. Patienten mit hepatozellulärem Karzinom 4. Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HBsAg-Prävalenz 5. Familien- oder Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HBV-Infizierter 6. medizinischem Personal 7. Patienten in psychiatrischen Einrichtungen/Bewohnern von Fürsorgeeinrichtungen für Zerebralgeschädigte oder Verhaltensgestörte 8. homosexuellen Männern und/oder Personen mit häufig wechselnden Sexualkontakten 9. aktiven und ehemaligen i.v. Drogenbenutzern 10. Dialyse-Patienten 11. HIV- und / oder HCV-Infizierten 12. Empfänger von Organtransplantaten vor und nach Transplantation 13. Blut- und Organspender 14. Patienten vor bzw. während einer immunsuppressiven Therapie oder Chemotherapie 15. Schwangeren (nur HBsAg) 16. Neugeborenen von HBsAg- und/oder isoliert anti-hbc-positiven Müttern Konsens 97% Cornberg et al., S3-Leitlinie 2007

18 REVEAL-HBV-Studien: HCC Risiko abhängig von der HBV-DNA Kumulative HCC-Inzidenz (%) N=3.653 Baseline HBV-DNA (copies/ml) < < <10 4 < Jahre (Follow-Up) 14.89% 12.17% 3.57% 1.37% 1.30% Chen et al., JAMA 2006

19 HBV ist kontrollierbar! HBV unter der Nachweisgrenze nach 1 Jahr Therapie mittlerweile in den allermeisten Fällen Lamivudin (Zeffix, Epivir) 36-72% Adefovir (Hepsera) 21-51% Entecavir (Baraclude) 67-90% Telbivudin (Sebivo) 60-88% Tenofovir (Viread) 76-94% Literatur in S3-Leitlinie Hepatitis B Update 2010/2011 Cornberg et al., ZfG 2011(AG 3: H. Wedemeyer)

20 Therapie der chronischen Hepatitis B Interferon alfa (Immunmodulation) Direkt antivirale Nukleos(t)idanaloga (meist dauerhafte Therapie)

21 Welche Therapie erreicht häufiger den Endpunkt inaktiver HBsAg Träger oder HBsAg Verlust? PEG-IFN n=266 Entecavir n=91 HBeAg Seroconversion Variable HR (95%CI) P PEG IFN 3.16 ( ) <0.001 Genotype A Ref B 0.62 ( ) C 0.52 ( ) D 0.64 ( ) ALT 1.06 ( ) HBV DNA 0.74 ( ) <0.001 HBsAg loss Variable HR (95%CI) P PEG IFN 5.66 ( ) Genotype A Ref B 0.42 ( ) C 0.10 ( ) D 0.12 ( ) Age 1.03 ( ) Previous IFN 0.29 ( ) PEG-IFN ETV PEG-IFN ETV Zoutendijk et al., AASLD 2011 Abstract 1398; EASL 2012; Abstract 552

22 Suppression der HBV-DNA verhindert Endpunkte (hier HCC) Analyse von 21 Studien mit > 4000 Patienten Patienten mit HCC (%) 20 Virologische Remission Keine virologische Remission p < 0,001 p= NS 8 4 7,5 5,6 8,8 0 Patient n 2,3 NUC naiv 982/852 mit LAM-Resistenz 320/91 Papatheodoridis et al., J Hepatol 2010

23 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA HBe-Ag HBV- DNA +++ HBs-Ag ALT HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBs-Antigen Träger

24 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBe-Ag HBV- DNA ++ HBs-Ag HBs-Antigen Träger

25 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf HBV-DNA Hochvirämische HBs-Ag Träger ALT HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV- DNA + Anti- HBe HBe-Antigen negative Hepatitis Kopien/ml =2.000 IU/ml HBs-Antigen Träger HBs-Ag

26 Hepatitis B= Dynamischer Verlauf Hochvirämische HBs-Ag Träger HBe-Antigen pos. Hepatitis B HBV-DNA ALT HBs-Ag Kopien/ml =2.000 IU/ml Anti- HBe HBe-Antigen negative Hepatitis HBs-Antigen Träger

27 Gesunder HBsAg Träger! HBs-Antigen positiv HBe-Antigen negativ, anti-hbe positiv HBV-DNA <12 IE/ml (5x in 36 Monaten) ALT < 0,5 ULN Ich bin geimpft nicht geimpft

28 Fall 70-jähriger Patient 12/07-04/08 11/08 5 Zyklen R-CHOP Rituximab Erhaltungstherapie ETV 12/08 Dx B-NHL Vollständige Remission Erhöhte Transaminasen GOT 457 U/l GPT 430 U/l INR 2,3 Akute Hepatitis B Verlegung mit Leberversagen ICU Exitus HBsAg 9.4 IU/ml, HBV DNA 3,6x10e8 IU/ml Bilirubin 470µmol/ll, INR 3.2, GOT 343 U/l, GPT 398 U/l

29 Hepatitis B Reaktivierung unter Rituximab n=258 (MHH ) Reduktion der Anti-HBs Titer nach Rituximab Gabe bei geimpften Patienten 3 von 20 Patienten mit resolved Hepatitis B (anti-hbc positiv, anti- HBs positiv) hatten nachweisbare HBV-DNA an Tag 92, 146, 320 nach 2-3 Gaben von Rituximab Anti-HBs (IU/mL) Patient 1 Patient 2 Patient Tage Tage Tage HBV DNA (IU/mL) 1st rituximab dose Metzler F, et al. AASLD Abstract 848.

30 ALT: 90 IU/mL (normal <43 IU/mL) AST: 96 IU/mL (normal <36 IU/mL) 45 Jahre HBs-Ag positiv HBe-Ag negativ, anti-hbe positiv HBV-DNA: < 10 3 Kop/mL Sono: Umbauzeichen HBs-Ag Anti-HBe

31 Hepatitis Delta ALT: 90 IU/mL (normal <43 IU/mL) AST: 96 IU/mL (normal <36 IU/mL) 45 Jahre HBs-Ag positiv HBe-Ag negativ, anti-hbe positiv HBV-DNA: < 10 3 Kop/mL Sono: Umbauzeichen HBs-Ag Anti-HBe Anti- HDV HDV- RNA

32 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Anti-HDV einmal bei jedem HBsAg positiven Patienten ggf. HDV-RNA Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Therapie der Hepatitis Delta nur mit Interferon alfa möglich

33 Das Hepatitisviren-ABC Hepatitis A Anti-HCV; HCV-RNA Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E

34 Natürlicher Verlauf der Hepatitis C Gesunde Leber Transfusionen, Blutprodukte (vor 1992) Immer noch ein Thema in Entwicklungsländern i.v. Drogen, Auch Kokain Operationen, Nadelstichverletzung, Tätowierungen Sexualverkehr (selten)

35 Akute Virushepatitis Entzündung 20-50% bei Hepatitis C (spontane Elimination)

36 Akute Virushepatitis Entzündung (chronische Hepatitis) 50-80%

37 Akute Virushepatitis Entzündung (chronische Hepatitis) Höhe der HCV-RNA nicht sehr entscheidend! Leberzirrhose HCC

38 Diabetes mellitus als Risikofaktor für HCCs Veldt, Heathcote, Wedemeyer et al., Hepatology 2008

39 Therapie der chronischen Hepatitis C HCV Proteaseinhibitor (nur bei HCV-Genotyp 1) Interferon alfa Ribavirin BOCEPREVIR + Viruselimination = Heilung 4 x 200 mg alle 8h TELAPREVIR 30-90% + 2 x 375 mg alle 8h

40 Heilung der HCV Infektion ist mit verlängertem Leben assoziiert P<0.001 Years Van der Meer AJ, et al. Presented at AASLD Oral Presentation 165.

41 Interventionskonzepte Verhinderung der Infektion Akute Virushepatitis Frühe Diagnose Frühe Therapie der akuten Hepatitis C Entzündung (chronische Hepatitis) Rechtzeitige Therapie Optimales Management (Therapieadhärenz) HCC Screening Leberzirrhose HCC

42 Ein typischer Fall 58-jähriger Mann Seit 1 Jahr Leistungsknick, starke Müdigkeit GPT 42 (norm bis 45) Autounfall 1976 mit Massentransfusionen Anti-HCV+ HCV-RNA+

43 Wen testen? (anti-hcv) Personen mit erhöhten Transaminasen und/oder klinischen Zeichen einer Hepatitis bzw. chronischen Lebererkrankung unklarer Genese Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992) Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HCV- Infektionsrate Transplantatempfängern Hämodialyse-Patienten aktive und ehemalige i. v. Drogenkonsumierende Insassen von Justizvollzugsanstalten HIV- und/oder HBV-Infizierte Haushaltsangehörige bzw. Sexualpartner HCV-Infizierter Kinder HCV-positiver Mütter, medizinisches Personal Blut-, Organ- und Gewebespender Darüber hinaus sollte eine HCV-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht

44 Interventionskonzepte Verhinderung der Infektion Akute Virushepatitis Frühe Diagnose Frühe Therapie der akuten Hepatitis C Entzündung (chronische Hepatitis) Rechtzeitige Therapie Optimales Management (Therapieadhärenz) HCC Screening Leberzirrhose HCC

45 Übertragungswahrscheinlichkeit HIV 0,1% HCV 1-3% HBV 10-30%

46 Internist 2007 Lehrbuch 1-3% MHH : 166 Nadelstichverletzungen keine Serokonversion

47 HCV keine Postexpositionsprophylaxe, aber Monitoring bereits nach 2-4 Wochen Tag 0 Woche 2-4 Woche 12 Woche 24 Anti-HCV HCV-RNA HCV-RNA Anti-HCV HCV-RNA Anti-HCV HCV-RNA Warum?

48 Interventionskonzepte Verhinderung der Infektion Akute Virushepatitis Frühe Diagnose Frühe Therapie der akuten Hepatitis C Entzündung (chronische Hepatitis) Rechtzeitige Therapie Optimales Management (Therapieadhärenz) HCC Screening Leberzirrhose HCC

49 WICHTIG! Hepatitis B Akut: 5-10% chronisch (Erwachsene) 0,5-1% akutes Leberversagen Chronisch: Höhe der HBV-DNA ist entscheidend für Prognose Es gibt Patienten, die keine Therapie benötigen (z.b. HBV-DNA <2000 und immer normale Transaminasen) Therapie aktuell entweder mit PEG-IFN (limitierte Dauer) oder mit Nukleos(t)idanalogon (Polymerasehemmer) Heilung nicht möglich, sondern nur Kontrolle der HBV-DNA oder HBsAg Verlust (Reaktivierung möglich) Hepatitis C Akut: 50-80% chronisch Fast nie akutes Leberversagen Chronisch: Höhe der HCV-RNA ist nicht wesentlich entscheidend für Prognose (ehr Alter, Diabetes) Prinzipiell hat jeder Patient eine Therapieindikation Therapie aktuell immer PEG-IFN basiert (plus Ribavirin und evtl. Proteasehemmer) Heilung möglich (>70%)