Hepatitis. Markus Heim

Transkript

1 Hepatitis Markus Heim

2 Chronische Hepatitis Nicht-Alkoholische Steatohepatitis Alkoholische Steatohepatitis Autoimmunhepatitis Chronische Hepatitis C Chronische Hepatitis B (D) 5-30 Jahre Zirrhose

3 Pathogenese der Zirrhose 1. Aktivierung der Stellate Cells 2. Verlust der Mikrovilli der Hepatozyten 3. Verlust der Fenestrae 4. Akkumulation von Bindegewebe im Disse Raum

4 Fibrose bei chronischer Hepatitis Zunahme der Fibrose (Stadium) Jahre bis Jahrzehnte klinisch asymptomatisch eventuell Symptome der chronischen Hepatitis wie Müdigkeit, Ermüdbarkeit, Appetitlosigkeit Zirrhose Aszites Varizenblutung Enzephalopathie Niereninsuffizienz Hepatozelluläres Carcinom

5 Geschätzte Häufigkeit und Latenzzeit der Zirrhose Autoimmunhepatitis >80% 1-5 Jahre Alkoholische Steatohepatitis 10 (- 30)% Jahre Nicht-alkoholische Steatohepatitis 1-5% Jahre Chronische Hepatitis C 20-30% Jahre Chronische Hepatitis B 20% 5-20 Jahre

6 Prädiktoren der Fibroseprogredienz ALT GGT Geschlecht Alter Hepatitis B Viral Load Hepatitis C Viral Load Menge Alkohol Symptome (Müdigkeit) Hepatitis C Genotyp Gewichtsverlauf

7 Staging Leberbiopsie = Gold-Standard Nachteile: Sampling error, Pathologie-Knowhow, Kosten, Schmerzen, Blutung Nicht-invasive Tests Transiente Elastographie (Fibroscan ) Serum Biomarkers

8 Serum Biomarker für Fibrose L. Castera / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011)

9 Diagnostische Aussagekraft von Serumtesten L. Castera / Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011)

10 Autoimmunhepatitis Prävalenz: / in Europa Frauen:Männer = 8:1 Schleichender Verlauf, AZ-Verschlechterung, Gelbsucht Bilirubin 2-10 x erhöht, Transaminasen > 20x erhöht, Serum-Gammaglobuline > 2x erhöht Antinukleäre AK > 1:40 (80%), Glatte Muskulatur AK > 1:40 (70%) = AIH Typ1 AIH Typ2: LKM1 AK erhöht (Mädchen, junge Frauen)

11 AIH-Diagnose wird häufig erst nach Monaten gestellt Rasch progredienter Verlauf mit sehr schlechter Prognose falls unbehandelt Behandlung mit Predniso(lo)n und Azathioprin Second line Therapie mit Cyclosporin, Tacrolimus, Cyclophosphamid, Mycophenolat mofetil, Rapamycin, UDCA, and Budenosid Therapie meist lebenslänglich (<5 % bleiben nach Absetzen der Therapie in Remission)

12 Alkoholische Steatohepatitis Chronische alkoholische Steatohepatitis AST>ALT (2-6 x ULN), GGT, Steatose im US 10% (-30%) entwickeln eine Zirrhose (10-40 Jahre) Therapie: Abstinenz Schwerer Schub einer alkoholischen Hepatitis Dekompensierte Leberfunktion bei alkoholischer Steatohepatitis mit/ohne Zirrhose

13 EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease/ Journal of Hepatology 2012 vol. 57 j

14 Schwere Exacerbation einer alkoholischen Steatohepatitis In der Literatur oft als akute alkoholische Hepatitis bezeichnet (Misnomer, da meist Exacerbation einer chronischen Hepatitis) Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Oberbauchschmerzen Ikterus; Subfebrile Temperaturen; druckdolente, grosse Leber; floride Spider naevi; Ascites; HE; Blutungsdiathese Häufig sind auslösende Ursache identifizierbar: Alkohol-Excess, Durchfall, Infekt (Pneumonie, HWI), längeres Fasten

15 Labor bei exacerbierter ASH Leukozytose (15-20 x 10E9/l) AST>ALT erhöht, selten mehr als 300 AP erhöht, GGT erhöht Bilirubin und Quick (nach Vit K Substitution) zeigen Schweregrad am besten Kreatinin-Anstieg Alarmsignal für Entwicklung eines hepatorenalen Syndroms

16 Prognose und Therapie der exacerbierten ASH Maddrey-Score > 32 (4.6 x (PT test - control))+ Bilirubin in mg/dl Schlechte Prognose mit hoher Mortalität (30-50%), oft protrahierter Verlauf im Spital über Wochen Therapie: Stop Alkohol Vitamine Thiamin = B1 (Wernicke-Korsakow); Vit B6 = Pyridoxal phosphat Kalorienzufuhr (ev. Parenteral) Corticosteroide (Prednisolone 40mg/d für 4 Wochen) Behandlung des Alkoholentzugs (Benzodiazepine)

17 Nicht-alkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) Die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine klinisch-histopathologische Entität, welche histologisch einer alkoholischen Hepatopathie gleicht, wobei der Patient kein oder wenig Alkohol konsumiert (< 20-30g/Tag) Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine entzündete NAFLD Die NASH kann zu Fibrose, Zirrhose (geschätzte Häufigkeit <5%), Leberversagen und einem hepatozellulären Karzinom führen

18 US Diagnose der Steatose

19 Diagnose NAFLD Übergewicht, metabolisches Syndrom ALT > AST (1.5 6 x ULN) Hyperechogenes Leberparenchym im US Geringer Alkoholkonsum (< 30g/d für Männer, <20g/d für Frauen) Ausschluss von anderen Hepatopathien

20 Prävalenz der NAFLD 1/3 der US-amerikanischen Bevölkerung hat eine NAFLD, und etwa 3-5% eine NASH 80 % der Patienten mit metabolischem Syndrom haben NAFLD/NASH 5-30% der Bevölkerung in Europa In den USA nahm der Anteil von NASH an Lebertransplantationen von 1.2% in 2001 auf 9.7% in 2009 zu Aktuell 3.-häufigster Grund einer LTx in US (nach HCV und ALD)

21 NAFLD oder NASH? NAFLD relativ harmlos NASH kann Zirrhose (und HCC) verursachen Sichere Unterscheidung von NAFLD und NASH nur mittels Leberbiopsie

22 Therapie der NASH Gewichtsabnahme (Diät, Sport) Keine etablierte medikamentöse Therapie Metformin: keine Wirkung auf NAFLD/NASH Thiazolidinendiones: Pioglitazon hat beschränkte Wirkung Vitamin E: hat beschränkte Wirkung Statine: können bei NASH/NAFLD als Lipidsenker eingesetzt werden, sind aber keine spezifische Therapie für NASH Bariatrische Chirurgie: nicht kontraindiziert bei NASH (ohne Zirrhose), aber ist zur Zeit keine etablierte Therapie für NASH

23 Chronische Hepatitis B Prävalenz in der Schweiz 0.3% (20 000) 100 Neuinfektionen/Jahr (vor Einführung der Impfung in der Schweiz 1998: ) Weltweit 300 Millionen Menschen infiziert BAG empfiehlt Impfung aller Jugendlichen zw Jahren. Impfung erfolgreich in >95% der Neugeborenen, Kleinkinder und Jugendlichen und >90% der Erwachsenen

24 HBV life cycle

25 Verlauf der chronischen HBV Infektion (CHB) Inaktives Trägerstadium HBeAg positive CHB Zirrhose Ausgeheilte Hep B HBeAg negative CHB Hepatozelluläres Carcinom

26 Therapie-Indikation CHB HBV viral load > 2000 IU/ml ALT > ULN mässige bis schwere nekroinflammatorische Aktivität und mässige Fibrose in der Leberbiopsie

27 Therapeutic targets Pegyliertes Interferon alpha Tenofovir Entecavir Telbivudin Lamivudin

28 Chronische Hepatitis C 1% der Bevölkerung in der Schweiz (70 000) chronisch infiziert Westeuropa: 38% der Zirrhosen und 44% der Hepatozellulären Carcinome sind mit CHC assoziiert Häufigster Grund für Lebertransplantation in US und Europa Es gibt keine Impfung

29 HCV life cycle Moradpour, Penin and Rice. Nat Rev Microbiology 2007

30 Verlauf der chronischen Hepatitis C 1/3 progrediente CHC Zirrhose Infektion Hepatozelluläres Carcinom 2/3 milder Verlauf

31 Therapie der CHC Pegyliertes Interferon alpha, Ribavirin, Protease/Polymerase Inhibitoren Genotyp spezifisch (6 HCV Genotypen) Aktuell in der Schweiz: Genotyp 1: pegifn/riba/boceprevir oder Telaprevir Alle anderen Genotypen: pegifn/riba 6 bis 12 Monate Therapie Beträchtliche Nebenwirkungen

32 Entwicklung der CHC Therapie Interferon Interferon + Ribavirin Genotyp 1 Genotyp 2 und 3 pegifn + Ribavirin pegifn + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir pegifn + Ribavirin + Sofosbuvir t

33 HCV life cycle Poordad and Dieterich. Journal of Viral Hepatitis 2012; 19:

34 Zusammenfassung Erhöhte Leberwerte für länger als 6 Monate sollten abgeklärt werden Diagnose (und Therapie) in der langen Phase der chronischen Hepatitis kann die Entstehung einer Zirrhose (und HCC) verhindern Häufigste Ursachen: Alkoholische Leberkrankheit nicht-alkoholische Steatohepatitis chronische Hepatitis C chronische Hepatitis B

35 Referenzen EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. Journal of Hepatology 2012;57: EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2012;57: Strassburg and Manns. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2011; Chalasani et al. Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Hepatology 2012; 55: Swiss Association for the Study of the Liver. Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir. Swiss Medical Weekly 2012; 142:w13516