Chronische Leberkrankheiten - Behandlungsoptionen J. Labenz

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1 Innere Medizin kompakt Meran, 1. Mai 2016 Chronische Leberkrankheiten - Behandlungsoptionen J. Labenz

2 Chronische Leberkrankheiten in Deutschland Fettleber (50-60% Alkohol) Hepatitis C Hepatitis B Alkoholische Zirrhose Hämochromatose Autoimmunhepatitis PBC PSC M. Wilson ~5% der Bevölkerung Gesundheitsbericht des Bundes 2005

3 Chronischer Alkoholabusus Indizien Anamnese ( Schorle, Piccolo, Konsum vormittags, ) Labor GOT > GPT ( 2 : 1) Gamma-GT bei normaler AP Makrozytose und Hyperchromasie der Erythrozyten IgA-Erhöhung CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin) Rückläufige Gamma-GT bei Karenz

4 Chronischer Alkoholabusus Therapie

5 Nicht Alkoholische Fettlebererkrankung Roeb et al, Z Gastroenterol 2015

6 NAFLD - Ursachen NAFLD: Non-Alcoholic Fatty Liver Disease NAFL: Non-Alcoholic Fatty Liver NASH: Non-Alcoholic SteatoHepatitis Übermäßige Energiezufuhr ( hepatische TG-Synthese Speicherung in Fett- und Lebergewebe) Mangelnde Bewegung ( körperliche Bewegung reduziert NAFDL um 39% unabhängig vom BMI) Falsche Darmflora ( obese microbiom ) ( Synthese von kurzkettigen FS + intestinale Motilität Resorption kurzkettiger FS Adipositas und NAFDL) Genetische Faktoren

7 Alkoholische vs. Nichtalkoholische Steatose / Steatohepatitis Steatose Steatohepatitis Indizien für Alkohol Anamnese Fremdanamnese GOT > GPT γ-gt, MCV, IgA, CDT Fehlen metabolischer RF γ-gt rückläufig nach C 2 -Karenz Indizien für NAFL / NASH Anamnese Fremdanamnese GPT > GOT Metabolische Risikofaktoren weibliches Geschlecht Ausschluss medikamentöser Ursachen! NAFDL: <20-25 g Alkohol pro Tag

8 Gewichtsreduktion Reduktion des Körpergewichts um > 5% gelingt mit Diät ~6% mit bariatrischer Chirurgie >90% Younossi, Aliment Pharmacol Ther 2008

9 Lifestyle-Änderungen: Effekt auf NASH? Promrat et al, Hepatology 2010

10 Lifestyle-Änderungen: Effekt auf NASH? Lifestyle-Änderungen: Kontrollgruppe: Schulung bezüglich NASH, gesundes Essen, körperliche Aktivität und Gewichtsabnahme Interventionsgruppe: Intensives Interventionsprogramm (wöchentlich) zur Änderung des Ess- und Bewegungsverhaltens mit dem Ziel 7-10% Gewichtsverlust in ersten 6 Monaten, das dann gehalten werden soll Diät: Kalorienreduktion ( kcal/tag) + 25% Fett Körperliche Aktivität: Ziel 200 Minuten pro Woche (Walken etc.) Verhaltenstraining: zur Aufrechterhaltung der Ess- und Bewegungsänderungen Promrat et al, Hepatology 2010

11 Lifestyle-Änderungen: Effekt auf NASH? Promrat et al, Hepatology 2010

12 Lifestyle-Änderungen: Effekt auf NASH? Schneider, Gastro-News 2010 (nach Promrat et al, Hepatology 2010)

13 NAFLD Empfehlungen Roeb et al, Z Gastroenterol 2015

14 NAFLD Therapieoptionen Roeb et al, Z Gastroenterol 2015

15 Therapie der NAFDL: Noch unklare Optionen Vitamin E hochdosiert UDCA Metformin bei Nichtdiabetikern Glitazone (u.a. Insulinsensitizer) Ezetimib Pentoxifyllin (zytoprotektiv, zytokinantagonistisch)

16 NAFLD Therapieoptionen Roeb et al, Z Gastroenterol 2015

17 NAFLD: Zukünftige Option Obeticholsäure FXR-Agonist (Nukleärer Farnesoid-X-Rezeptor) Adorinin et al, Drug Disc Todal. 2012

18 Obeticholsäure bei NASH Histologie Verbesserung NASH Score 50% 46% 45% 40% 35% 30% Patienten (%) 25% 20% 15% 10% 5% 21% 0% Obeticholsäure Plazebo RCT (doppelblind, plazebokontrolliert): n= Wochen: OCS 25 mg vs. Plazebo Neuschwander-Tetri et al, Lancet 2015

19 Obeticholsäure bei NASH Unerwünschte Wirkungen Verschlechterung Cholesterinwerte (LDL - HDL ) Pruritus (23% vs. 6% unter Plazebo) Keine anderweitigen SAE RCT (doppelblind, plazebokontrolliert): n= Wochen: OCS 25 mg vs. Plazebo Neuschwander-Tetri et al, Lancet 2015

20 Therapie der NAFDL: Meine Empfehlungen Lifestyle Modifikationen Diät: reduzierte Kalorienzufuhr Körperliche Bewegung Alkoholkarenz Rauchstopp Aggressive antidiabetische Therapie Metformin (bei Versagen von Lifestyle-Modifikation) Überprüfung des Lipidstatus Statintherapie erwägen Herzdiagnostik Check auf Obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom Regelmäßige Überwachung Screening Varizen und HCC bei Leberzirrhose

21 Hepatitis-Diagnostik Typ B & D HBs-Ag Anti-HBc positiv positiv Anti-HBc-IgM Anti-HDV positiv negativ positiv Akute Hepatitis B Chronische Hepatitis B Hepatitis D

22 Chronische Hepatitis B: Definition HBsAg positiv >6 Monate The EASL Jury. J Hepatol 2003, Keeffe et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2006

23 Natürliche Progression der chronischen Hepatitis B 5 10% Leberkrebs (HCC) 25 40% Lebenszeitrisiko für Tod in Folge HCC oder Leberversagen 10 15% in 5 J Chronische Infektion 30% Zirrhose Leber Transplantation Tod 23% in 5 J Akuter Schub Leberversagen 25 40% Lebenszeitrisiko für Tod in Folge HCC oder Leberversagen Fattovich et al, Gastroenterology 2004; Torresi et al, Gastroenterology 2000 Fattovich et al, Hepatology 1995; Perrillo et al, Hepatology 2001

24 Chronische Hepatitis B: Therapieziele Unterbrechung der Virusreplikation Normalisierung der Transaminasen Stoppen (Rückbildung?) der Fibrose Reduktion des Risikos von Spätkomplikationen wie Zirrhose und HCC Surrogat-Marker: Verlust von HBe- und insbesondere HBs-Ag Cornberg et al, Z Gastroenterol 2007 und 2011

25 Wer sollte bei Hepatitis B behandelt werden? HBsAg+ Zirrhose Ja Nein HBV DNA >2000 <2000 GPT Erhöht Normal Therapie Nein EACS treatment guidelines, Version 6.1, Nov Available at: Pdf/EacsGuidelines-v6.1-2edition.pdf. Accessed June 2013

26 Wie sollte bei Hepatitis B behandelt werden? PEG-Interferon Virostatika Junger Patient Hohe TA Geringe Viruslast Keine Zirrhose Alle anderen mit Therapieindikation Tenofovir Entecavir EACS treatment guidelines, Version 6.1, Nov Available at: Pdf/EacsGuidelines-v6.1-2edition.pdf. Accessed June 2013

27 Kann die Therapie irgendwann beendet werden? Fung et al, Am J Gastroenterol 2009

28 Hepatitis C Sarrazin et al, Z Gastroenterol 2015

29 Hepatitis C: Natürlicher Verlauf Lauer et al, N Engl J Med 2001

30 Hepatitis C Diagnostischer Algorithmus Sarrazin et al, Z Gastroenterol 2010

31 Chronische Hepatitis C: Therapieziele Primäres Ziel: dauerhafte Elimination des HCV und Ausheilung der chronischen Hepatitis Sekundäre Ziele (in Einzelfällen): Behandlung extrahepatischer Manifestationen Beseitigung der Infektiosität Verbesserung der Lebensqualität Fibrosehemmung (?) Fleig et al, Z Gastroenterol 2004

32 Hepatitis C: Eine kurze Erfolgsgeschichte 1989 Diagnose serologisch möglich 1995 Interferon 10-15% 2000 IFN + Ribavirin 30% 2005 PEG-IFN + Ribavirin 45% 2010 Tripel-Therapie 70% 2015 IFN-freie orale Therapie %

33 Hepatitis C-Therapie: Einfach erfolgreich gut verträglich Phase 3 Studie (RCT): 647 Patienten (GT1) 1 Tabl. Ledipasvir 90 mg + Sofosbuvir 400 mg ± Ribavirin für 8-12 Wochen Patienten n SVR % SAE % Abbruch (AE) L + S 8 Wo % 2 0 L + S + R 8 Wo % <1 1 L + S 12 Wo % 2 2 L: Ledipasvir; S: Sofosbuvir; R: Ribavirin SVR: sustained virological response; SAE: serious adverse event Kwodley et al, N Engl J Med 2014

34 Hereditäre Hämochromatose: Epidemiologie HFE (Chromosom 6p21.3) homozygot 1 : 227 HFE C282Y Mutation in 82-90% der Hämochromatose-Patienten nachweisbar Klinische Penetranz (in 12 Jahren) 28% der Männer 1,2% der Frauen Häufigste Erbkrankheit (1.000 Personen 4 Homozygote) Nicht Jeder mit Hämochromatose hat die Mutation Nicht jeder Mutationsträger wird krank Adams & Barton, Lancet 2007 Allen et al, N Engl J Med 2008

35 Hämochromatose: Spektrum der Symptome Merle et al, Gastroenterologe 2010

36 Hämochromatose: Diagnostik Daran denken! Transferrinsättigung >45% Ferritin: >300 ng/ml, >200 ng/ml HFE-Gen C282Y / C282Y C282Y / H63D C282Y / wt H63D / wt wt / wt wt = Wildtyp Inflammation? Adipositas? Alkoholabusus? <1.000 ng/ml Ferritin persistierend >1.000 ng/ml Leberbiopsie Hereditäre Hämochromatose Second line genetische Tests

37 Hämochromatose: Therapie Aderlass: ~500 ml (~ mg Fe) pro Woche Ferritin ng/ml Hb sollte nicht <10 g/dl absinken ca Aderlässe zur Entspeicherung notwendig* Kontrolle des Ferritins alle 6-12 Monate und 2-4 Aderlässe pro Jahr Sonographie + α-fp alle 6 Monate (bei Zirrhose) Deferoxamin (weniger effektiv!): mg/kg s.c. täglich als Dauerinfusion über 12 h *Fe-Pool bei Hämochromatose: >>10 g Adams & Barton, Lancet 2007 Allen et al, N Engl J Med 2008

38 Hämochromatose: Therapie Reduktion Eisenzufuhr wenig wirksam, keine Fe-Supplementation frische (Zitrus)früchte (keine Vit-C-Supplementation fördern Fe-Freisetzung + Bildung freier Sauerstoffradikale schwere cardiale Arrythmien) Reduzierung der Eisenabsorption PPI reduzieren Fe-Absorption bei Hämochromatose Vermeidung Alkoholabusus (geringe Mengen erlaubt) Alkohol steigert Fe-Absorption Alkohol potentiert Leberschädigung (Zirrhose, HCC) Milward et al, Mayo Clin Proc 2008, Hutchinson et al, Gut 2007 Fletcher et al, Gastroenterology 2002, Herbert, Ann Intern Med 1999