Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir (Viekirax ) Dasabuvir (Exviera )

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1 Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir (Viekirax ) Dasabuvir (Exviera ) Die Neuzulassungen innerhalb der Gruppe der direkt wirksamen Virustatika (direct acting antiviral drugs = DAA) zur Therapie der Hepatitis C-Infektion reißen auch in 2015 nicht ab. Mit den beiden Fertigarzneimitteln Viekirax und Exviera steht nun zum ersten Mal eine Peginterferon-freie Therapie zur HCV-Therapie zur Verfügung. Indiziert sind die beiden FAMs mit oder ohne Ribavirin zur Behandlung einer HCV- Infektion vom Genotyp 1, in Kombination mit Ribavirin ist Viekirax zudem zur Behandlung der HCV-Infektion vom Genotyp 4 zugelassen (Fachinformation Exviera 2015, Fachinformation Viekirax 2015). Abbildung 1: Zusammensetzung des FAMs Viekirax 1 CA

2 Viekirax enthält drei Wirkstoffe, darunter die zwei neuen DAAs Paritaprevir und Ombitasvir (s. Abbildung 1). Paritaprevir ist ein Inhibitor der NS3/4A-Protease des HCV genauso wie die in 2011 zugelassenen Boceprevir (Victrelis ) und Telaprevir (Incivo ) sowie das in 2014 zugelassene Simeprevir (Olysio ). Ombitasvir ist genauso wie die in 2014 zugelassenen Daclatasvir (Daklinza ) und Ledipasvir (in fixer Kombination mit dem HCV-NS5B-Inhibitor Sofosbuvir: Harvoni ) ein HCV- NS5A-Inhibitor. Zusätzlich enthält Viekirax als dritten Wirkstoff noch das bereits bekannte Ritonavir (Norvir ). Ritonavir wirkt dabei als pharmakokinetischer Booster für den Protease-Hemmer Paritaprevir. Exviera enthält als neues DAA den Wirkstoff Dasabuvir, einen nichtnukleosidischen Inhibitor der viralen RNS-abhängigen NS5B-Polymerase (s. Abbildung 2). Mit Sofosbuvir (Sovaldi ) ist seit 2014 bereits ein nukleosidischer NS5B-Inhibitor zugelassen. Abbildung 2 Sowohl die Viekirax - als auch Exviera -Filmtabletten werden als Ganzes mit einer Mahlzeit eingenommen. Beide Präparate sind nicht als Monotherapeutika zugelassen. Zur Behandlung einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 werden einmal täglich zwei Filmtabletten Viekirax (entsprechend 150mg Paritaprevir, 100mg Ritonavir, 25mg Ombitasvir) und zweimal täglich eine Filmtablette Exviera (entsprechend 500mg Dasabuvir pro Tag) eingenommen. Gegebenenfalls wird zusätzlich noch zweimal täglich Ribavirin eingenommen. In der Regel dauert eine Therapie zwölf Wochen, nur bei kompensierter Zirrhose beträgt die Therapiedauer 24 Wochen (Fachinformation Exviera 2015, Fachinformation Viekirax 2015). Liegt eine HCV-Infektion vom Genotyp 4 vor, werden einmal täglich zwei Filmtabletten Viekirax eingenommen. Zusätzlich wird noch zweimal täglich Ribavirin gegeben. Auch hier beträgt die Therapidauer in der Regel zwölf Wochen und nur bei kompensierter Zirrhose 24 Wochen (Fachinformation Viekirax 2015). Paritaprevir (s. auch Neue Arzneistoffe 2014 Simeprevir, Neue Arzneistoffe 2011 Boceprevir und Telaprevir) Genauso wie Simeprevir (Olysio ) ist Paritaprevir ein makrozyklischer, sogenannter product-based peptidomimetischer NS3/4A-Inhibitor, der die Protease nichtkovalent und reversibel hemmt, wohingegen die Inhibitoren der ersten Generation, Boceprevir (Victrelis ) und Telaprevir (Incivo ), lineare Peptidomimetika sind, die als sogenannte serine-trap -Inhibitoren mit einer α-ketoamid-partialstruktur die NS3/4A- Protease über einen kovalent-reversiblen Mechanismus hemmen (s. Tabelle 1). Der Makrozyklus ist bei Simeprevir und Paritaprevir fast identisch (Strukturvergleich s. Abbildung 2). Allerdings liegt beim Simeprevir an Position 6 des Makrozyklusses eine unsubstituierte Carbonsäureamid-NH-Gruppe vor. Im Unterschied dazu liegt beim Paritaprevir dieser Stickstoff exozyklisch vor und er trägt in Form eines Carbonsäureamids eine Pyrazinylcarbonsäure. Die Cyclopentan-Struktur des 2 CA

3 Makrozyklusses ist beim Simeprevir über eine Etherbrücke mit einem heterozyklischen P 2 -Rest bestehend aus einem substituierten Thiazol und einem substituierten Chinolin verknüpft. Beim Paritaprevir ist das Cyclopentan durch ein Pyrrolidin ersetzt. Dieser Heterozyklus ist über einen Ether an ein P 2 -Phenantridin gebunden. Die auffällige P 1 -Acylsulfonamid-Struktur - bioisoster zur freien Carboxyl- Gruppe des P 1 -Cysteins - ist sowohl beim Simeprevir als auch beim Paritaprevir vorhanden (Cummings et al. 2010, Zeng et al. 2013, Gentile et al. 2014, Carrion et al. 2014, Rosenquist et al. 2014). Abbildung 2: Strukturvergleich der beiden makrozyklischen NS3/4A-Inhibitoren Paritaprevir und Simeprevir Beide bislang zugelassenen makrozyklischen Protease-Inhibitoren, Paritaprevir und Simeprevir, werden eingesetzt zur Therapie der HCV-Infektionen der Genotypen 1 und 4 und werden nur einmal täglich mit eingenommen. Im Gegensatz zum Paritaprevir existiert für Simeprevir kein Peginterferon-freies Therapieregime. Mögliche Kombinationspartner sind Peginterferon alfa, Ribavirin und Sofosbuvir (s. Tabelle 1). NS3/4A- Inhibitor Simeprevir (Olysio ) Paritaprevir (Viekirax ) (in Kombination mit Ombitasvir, Ritonavir) Wirkmechanismus Struktur Nichtkovalente, reversible Hemmung der NS3/4A-Protease; makrozyklischer product-based Inhibitor Nichtkovalente, reversible Hemmung der NS3/4A-Protease; makrozyklischer product-based Inhibitor HCV-Genotypen Kombinationspartner 1 und 4 Peginterferon alfa, Ribaverin und Sofosbuvir 1 und 4 Ombitasvir, Ritonavir, Dasabuvir und Ribavirin Dosierung/ Art der Anwendung 1x täglich 150mg peroral mit 1x täglich 150mg peroral mit Tabelle 1: Vergleich Simeprevir und Paritaprevir 3 CA

4 Paritaprevir wird vorwiegend über CYP3A4 metabolisiert. Um die systemische Exposition von Paritaprevir zu erhöhen und eine einmal tägliche Applikation zu ermöglichen, ist im FAM Viekirax zusätzlich Ritonavir enthalten. Ritonavir ist ein Protease-Hemmer, der selbst keine Aktivität gegen HCV aufweist, sondern gegen die HIV-Protease. Heutzutage wird Ritonavir aber kaum noch wegen seiner Anti-HIV- Aktivität eingesetzt, sondern nur noch - in weitaus geringerer Dosierung - als pharmakokinetischer Booster für andere HIV-/HCV-Therapeutika aufgrund seiner Wirkung als CYP3A-Inhibitor (Pilot-Matias et al. 2015). In 2013 wurde eine Weiterentwicklung des Ritonavirs als CYP3A-Inhibitor, das Cobicistat, in fixer Kombination mit dem Integrase-Inhibitor Elvitegravir (Stribild ) zur HIV-Therapie zugelassen (s. Neue Arzneistoffe 2013 Cobicistat). Ombitasvir (s. Neue Arzneistoffe 2014 Daclatasvir und Ledipasvir) Ombitasvir ist nach Daclatasvir (Daklinza ) und Ledipasvir (in Kombination mit Sofosbuvir in Harvoni ) der dritte NS5A-Inhibitor mit Zulassung. Wie Daclatasvir und Ledipasvir gehört Ombitasvir zu den sogenannten Klasse I-NS5A-Inhibitoren mit dimerem chemischem Aufbau, wobei zwei peptidische Gruppen, die sogenannten Caps über einen aromatischen Linker miteinander verbunden (Kohler et al. 2014). Die peptidischen Kappen weisen bei den verschiedenen Klasse I-Inhibitoren nur geringfügige strukturelle Variationen auf. Hier hat sich das Prolin-Valin-Carbamat- Motiv durchgesetzt, das sowohl beim neuen Ombitasvir als auch bei Daclatasvir und in nur leicht modifizierter Struktur bei Ledipasvir vorliegt (s. Abbildung 3). Beim aromatischen Linker sind größere Strukturvariationen möglich. Ombitasvir enthält als zentralen Baustein ein N-Phenyl-Pyrrolidin, das an Position 2 und 5 des Heterozyklusses jeweils noch eine Anilin-Partialstruktur enthält. Die Amino-Gruppen sind jeweils amidisch mit der Carbonsäure des Prolins verknüpft (DeGoey et al. 2014). NS5A-Inhibitor Struktur HCV-Genotypen Kombinationspartner Daclatasvir Klasse I- 1, 2, 3, 4 Peginterferon alfa, (Daklinza ) Inhibitor, Ribaverin und Ledipasvir (Harvoni ) (in Kombination mit Sofosbuvir) Ombitasvir (Viekirax ) (in Kombination mit Paritaprevir, Ritonavir) dimerer Aufbau Klasse I- Inhibitor, dimerer Aufbau Klasse I- Inhibitor, dimerer Aufbau Dosierung/ Art der Anwendung 1x täglich 60mg peroral mit oder Sofosbuvir ohne 1, 3 und 4 Sofosbuvir, Ribavirin 1x täglich 90mg peroral mit oder ohne 1 und 4 Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir und Ribavirin 1x täglich 25mg peroral mit Tabelle 2: Vergleich Daclatasvir, Ledipasvir und Ombitasvir Ombitasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor mit Aktivitäten gegen alle HCV- Genotypen, der allerdings nur zur Therapie von HCV-Infektionen der Genotypen 1 (in Kombination mit Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir und evtl. Ribavirin) und 4 (in Kombination mit Paritaprevir/Ritonavir und Ribavirin zugelassen ist (Krishnan et al. 2015, Fachinformation Viekirax 2015). Daclatasvir ist in Kombination mit anderen Virustatika zur Behandlung der Genotypen 1-4 zugelassen, Ledipasvir ebenso nur als Kombinationstherapie zur Behandlung der Genotypen 1, 3 und 4. Gerade bei den NS5A-Inhibitoren ist die Kombination mit anderen HCV-Medikamenten mit nicht 4 CA

5 überlappendem Wirkmechanismus wichtig, da es bei dieser Wirkstoffklasse als Monotherapeutika verwendet sehr schnell zu Resistenzentwicklungen kommt (Pawlotsky 2013, Nakamoto et al. 2014, Krishnan et al. 2015). Alle drei zugelassenen NS5A-Inhibitoren werden nur einmal täglich (Ombitasvir mit, Daclatasvir und Ledipasvir mit oder ohne ) eingenommen (s. Tabelle 2). Abbildung 3: Strukturvergleich der NS5A-Inhibitoren Daclatasvir, Ledipasvir und Ombitasvir Dasabuvir (s. Neue Arzneistoffe 2014 Sofosbuvir) Bislang war Sofosbuvir der einzige Inhibitor der NS5B RNS-abhängigen RNS- Polymerase mit Zulassung. Sofosbuvir imitiert als nukleosidischer Inhibitor das natürliche NS5B-Substrat und bindet im aktiven Zentrum des Enzyms. Da das aktive Zentrum der HCV-Polymerase hochkonserviert über alle Genotypen vorliegt, sind nukleosidische Inhibitoren wie Sofosbuvir gegen alle HCV-Genotypen wirksam. Im Gegensatz zum Sofosbuvir ist Dasabuvir ein nicht-nukleosidischer NS5B-Inhibitor. Die meisten der bislang identifizierten nicht-nukleosidischen Inhibitoren binden 5 CA

6 abseits des aktiven Zentrums an verschiedenen Regionen der Polymerase, bewirken allosterisch eine Konformationsänderung und damit eine Inaktivierung von NS5B noch vor Initiierung der Replikation (Sarrazin und Zeuzem 2010, Sofia 2011, Pockros 2013). Abseits des aktiven Zentrums existieren bislang vier identifizierte, allosterische Stellen, an die potentielle NS5B-Inhibitoren binden und das Enzym dadurch hemmen können (Tomei et al. 2003, Kukolj et al. 2005, Le Pogam et al. 2006). Dasabuvir bindet an die sogenannte palm I site. Dementsprechend zeigt sich Dasabuvir auch wirksam bei Mutationen im aktiven Zentrum der Polymerase, z.b. bei der S282T-Mutation, die eine Resistenz gegen Sofosbuvir bedingt (Kati et al. 2015). Die Entwicklung des Dasabuvirs begann mit der Identifizierung einer Aryluracil-Leitstruktur. Ausgehend davon wurden eine Reihe von potentiellen NS5B- Inhibitoren mit Aryluracil-Partialstruktur synthetisiert, von denen schließlich das Dasabuvir (ABT-333) mit einer zusätzlichen Naphthylmethansulfonamid- Partialstruktur am Aryluracil zur weiteren, klinischen Entwicklung ausgesucht wurde (s. Abbildung 4) (Liu et al. 2012). Abbildung 4: Strukturerläuterung des Dasabuvirs Dasabuvir muss zweimal täglich eingenommen werden, Sofosbuvir nur einmal täglich. Sofosbuvir ist durch seine Bindung im katalytischen Zentrum der NS5B- Polymerase ein pangenotypischer Inhibitor mit Aktivitäten gegen die Genotypen 1-6. Dementsprechend ist Sofosbuvir (Sovaldi ) zur Therapie von HCV-Infektionen der Genotypen 1-6 zugelassen, in fixer Kombination mit dem NS5A-Hemmer Ledipasvir (Harvoni ) nur zur Therapie von HCV-Infektionen der Genotypen 1, 3 und 4). Dasabuvir besitzt als allosterischer NS5B-Inhibitor ein geringeres Spektrum. Es ist nur zur Therapie der Genotypen 1 und 4 indiziert (s. Tabelle 3). NS5B-Inhibitor Wirkmechanismus Genotypen Kombinationspartner Sofosbuvir (Sovaldi ) (in fixer Kombination mit Ledipasvir: Harvoni ) Dasabuvir (Exviera ) Nukleosidischer NS5B-Inhibitor, Bindung kompetitiv im aktiven Zentrum Nicht-nukleosidischer NS5B-Inhibitor, Bindung allosterisch an der palm I site 1-6 (Harvoni nur 1, 3 und 4) Peginterferon alfa, Ribavirin und Ledipasvir 1 und 4 Ombitasvir, Paritaprevir/Ritonavir und Ribavirin Dosierung/ Art der Anwendung 1x täglich 400mg Sovaldi mit, Harvoni mit oder ohne 2x täglich mit einer Tabelle 3: Vergleich Sofosbuvir und Dasabuvir 6 CA

7 Literatur: Carrion, A.F. et al. Expert Opin Pharmacother 2014, 15, 711 Cummings, M.D. et al. Angew Chem Int Ed Engl 2010, 49, 1652 DeGoey, D.A. et al. J Med Chem 2014, 57, 2047 Fachinformation Exviera 2015, AbbVie Ltd. Fachinformation Viekirax 2015, Abbvie Ltd. Gentile, I. et al. Curr Med Chem 2014, 21, 3261 Kati, W. et al. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 1505 Kohler, J.J. et al. Infect Drug Resist 2014, 7, 41 Krishnan, P. et al. Antimicrob Agents Chemother. 2015, 59, 979 Kukolj, G. et al. J Biol Chem 2005, 280, Le Pogam, S. et al. J Virol 2006, 80, 6146 Liu, Y. et al. Bioorg Med Chem Lett 2012, 22, 3747 Nakamoto, S. et al. World J Gastroenterol 2014, 20, 2902 Pawlotsky, J.M. J Hepatol 2013, 59, 375 Pilot-Matias, T. et al. Antimicrob Agents Chemother 2015, 59, 988 Pockros, P.J. Clin Liv Dis 2013, 17, 105 Rosenquist, Å. et al. J Med Chem 2014, 57, 1673 Sarrazin, C. und Zeuzem, S. Gastroenterology 2010, 447 Sofia, M.J. Antivir Chem Chemother 2011, 22, 23 Tomei, L. et al. J Virol 2003, 77, Zeng, Q.L. et al. World J Gastroneterol 2013, 19, CA